含噁唑烷酮環(huán)側(cè)鏈的喹唑啉衍生物及制備和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種如式I所示的含噁唑烷酮環(huán)側(cè)鏈的喹唑啉衍生物或其對映異構(gòu)體，主要是以4-芳胺基喹唑啉為母核，通過與噁唑烷酮甲酸一步縮合得到目標(biāo)化合物。實(shí)驗(yàn)證明，在細(xì)胞水平對與EGFR酪氨酸激酶活性相關(guān)的腫瘤細(xì)胞（過表達(dá)EGFR的人表皮癌細(xì)胞株A431、對Gefitinib耐藥的人肺腺癌細(xì)胞株H1975）具有顯著的增殖抑制作用，特別是對耐藥細(xì)胞株H1975有較好的抑制效果，可制備相應(yīng)抗腫瘤細(xì)胞藥物。結(jié)構(gòu)通式：
【專利說明】含噁唑烷酮環(huán)側(cè)鏈的喹唑啉衍生物及制備和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體涉及一種含噁唑烷酮環(huán)側(cè)鏈的喹唑啉衍生物，以及其制備方法及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]自從1962年Stanley Cohen等首次報道分離純化出EGF并確認(rèn)其對應(yīng)的受體EGFR (epidermal growth factor receptor,表皮生長因子受體)，圍繞EGFR及其家族的相關(guān)研究取得了一系列的進(jìn)展。EGFR是一個巨大的跨膜蛋白，從N末端到C末端可分為三個區(qū):胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)。EGFR在細(xì)胞周期中起重要作用，與細(xì)胞生長、增殖、遷移有關(guān)。研究表明，超過60%的惡性腫瘤科出現(xiàn)一種或幾種EGFR家族受體過表達(dá)或突變。在過去的時間里，EGFR抑制劑在腫瘤治療中得到了快速發(fā)展，然而早期上市的藥物如Gefitinib和Erlotinib的臨床試驗(yàn)和治療中，僅有一部分的患者對藥物有反應(yīng)。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，最初治療有效的患者在6-12個月也會出現(xiàn)二次突變而耐藥，結(jié)果顯示50%的患者耐藥是由于EGFR20位的外顯子T790M突變影響了 ATP分子和EGFR酪氨酸激酶的ATP結(jié)合區(qū)的親和力。
[0003]不可逆抑制劑(包括Afatinib、Dacomitinib、Neratinib等)可與EGFR酪氨酸激酶以共價鍵結(jié)合，可以對抗T790M突變，克服了 T790M引起的耐藥。其中，勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)近日宣布,FDA已批準(zhǔn)afatinib片以商品名Gilotrif上市，作為一種口服的、新的一線治療藥物，用于經(jīng)由FDA批準(zhǔn)的試劑盒證實(shí)腫瘤表皮生長因子受體(EGFR) 19號外顯子缺失或21號外顯子突變(L858R)的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的治療。Afatinib是勃林格殷格翰首個腫瘤學(xué)藥物，是首個不可逆EGFR家族阻斷劑，該藥的成功上市為開發(fā)針對耐藥的EGFR抑制劑提供了一個契機(jī)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的是提供一種含噁唑烷酮環(huán)側(cè)鏈的喹唑啉衍生物，包括其對映異構(gòu)體，具有以下結(jié)構(gòu)式1:
【權(quán)利要求】
1.一種如式I所示的含噁唑烷酮環(huán)側(cè)鏈的喹唑啉衍生物或其對映異構(gòu)體:

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種如式I所示的含噁唑烷酮環(huán)側(cè)鏈的喹唑啉衍生物或其對映異構(gòu)體，其特征在于:所述的式I化合物為如下任一化合物: (5.)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)_2_噁唑烷酮-4-甲酰胺(化合物I); (TP)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-噁唑烷酮-4-甲酰胺(化合物2)； ⑶-N- (4- (3-氯-4-氟苯胺基)-7-(四氫呋喃-3S-基)-喹唑啉-6-基)-2-噁唑烷酮-4-甲酰胺(化合物3); 0?) -N- (4- (3-氯-4-氟苯胺基)-7-(四氫呋喃-3S-基)-喹唑啉-6-基)-2-噁唑烷酮-4-甲酰胺(化合物4); ⑶-N- (4- (3-氯-4-氟苯胺基)-7- (N-甲基吡咯-35.-氧基)-喹唑啉-6-基)~2~噁唑烷酮-4-甲酰胺(化合物5); 0?) -N- (4- (3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基)-2-吡咯烷酮_4_甲酰胺(化合物6)； (5.)-N-(4-(2, 4- 二氟-3-氯-苯胺基)-7-(N-甲基哌啶-4-甲氧基)-喹唑啉-6-基)-2-噁唑烷酮-4-甲酰胺(化合物7)； (7?)-N-(4-(2, 4- 二氟-3-氯-苯胺基)-7-(N-甲基哌啶-4-甲氧基)-喹唑啉-6-基)-2-噁唑烷酮-4-甲酰胺(化合物8)； (S) -N- (4- (3-氯-4-氟苯胺基)-7- (2，2，2-三氟乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-噁唑烷酮-4-甲酰胺(化合物9); (5.) -N- (4- (3-氯-4-氟苯胺基)-7- (N-甲基嗎啉-2R-甲氧基)-喹唑啉-6-基)~2~噁唑烷酮-4-甲酰胺(化合物10)； (S)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-6-基)_2_噁唑烷酮-4-甲酰胺(化合物11); 0?) -N- (4- (3-氯-4-氟苯胺基)-7- (2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-6-基)-2-噁唑烷酮-4-甲酰胺(化合物12); (S)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(哌啶-2-乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-噁唑烷酮-4-甲酰胺(化合物13); (TP)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(哌啶-2-乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-噁唑烷酮-4-甲酰胺(化合物14); ⑶-N- (4- (3-氯-4-氟苯胺基)-7-(嗎啉-3-丙氧基)喹唑啉-6-基)~2~噁唑烷酮-4-甲酰胺(化合物15); 0?) -N- (4- (3-氯-4-氟苯胺基)- 7-(嗎啉-3-丙氧基)喹唑啉-6-基)~2~噁唑烷酮-4-甲酰胺(化合物16); (5.) -N- (4- (3-溴苯胺基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-噁唑烷酮-4-甲酰胺(化合物17)； 0?) -N- (4- (3-溴苯胺基)-1-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-噁唑烷酮-4-甲酰胺(化合物18)； (5.)-N-(4-(3-三氟甲基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-噁唑烷酮-4-甲酰胺(化合物19); (ZP)-N-(4-(3-三氟甲基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-噁唑烷酮-4-甲酰胺(化合物20)； (S) -N- (4- ((S)-1-苯乙胺基))-7-乙氧基-喹唑啉-6-基)-2-噁唑烷酮-4-甲酰胺(化合物21)； 0?) -N- (4-(⑶-1-苯乙胺基))-7-乙氧基-喹唑啉-6-基)-2-噁唑烷酮-4-甲酰胺(化合物22)； (S) -N- (4- (4-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-噁唑烷酮-4-甲酰胺(化合物23)； (5.) -N- (4- (3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)~2~噁唑烷酮_3_甲基-4-甲酰胺(化合物24); (5.)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯胺基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)_2_噁唑烷酮-4-甲酰胺(化合物25); (TP)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯胺基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)_2_噁唑烷酮-4-甲酰胺(化合物26); {S、-N- (4- (3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯胺基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-噁唑烷酮-4-甲酰胺(化合物27); 0?) -N- (4- (3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯胺基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)~2~噁唑烷酮-4-甲酰胺(化合物28);(S) -N- (4-(1-(3-氟苯基)-1H-吲唑基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-噁唑烷酮-4-甲酰胺(化合物29); 0?) -N- (4-(1-(3-氟苯基)-1H-吲唑基)-1-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-噁唑烷酮_4_甲酰胺(化合物30); (5.)-N-(4-(6-甲基吡啶-3-氧基)苯胺基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-噁唑烷酮-4-甲酰胺(化合物31); (5.) -N- (4- (3-氯-4-(環(huán)丙基-1-甲氧基)苯胺基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-噁唑烷酮-4-甲酰胺(化合物32)； (5.)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯胺基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)_2_噁唑烷酮-3-甲基-4-甲酰胺(化合物33)； {S、-N- (4- (3-氯-4-(環(huán)丙基-1-甲氧基)苯胺基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-噁唑烷酮-3-甲基-4-甲酰胺(化合物34)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的式I化合物的制備方法，其特征在于，通過以下步驟實(shí)現(xiàn): 以2-氨基-4-氟苯甲酸為起始原料，和醋酸甲脒在乙二醇單甲脒中回流生成7-氟喹唑啉酮，7-氟喹唑啉酮在發(fā)煙硝酸和濃硫酸的作用下得到硝化產(chǎn)物6-硝基-7-氟喹唑啉酮，6-硝基-7-氟喹唑啉酮與新蒸的氯化亞砜作用生成4-氯-6-硝基-7-氟喹唑啉，各種取代的芳基胺與上述產(chǎn)物反應(yīng)得到4-芳胺基-6-硝基-7-氟喹唑啉，上述產(chǎn)物的7位氟原子被各種脂肪醇取代，得到4-芳胺基-6-硝基-7-烷氧基喹唑啉，在硼氫化鈉和六水合氯化亞錫的作用下，硝基被還原·得到4-芳胺基-6-氨基-7-烷基喹唑啉，最后與取代的噁唑烷酮甲酸縮合得到目標(biāo)化合物；反應(yīng)式:
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的式化合物在制備抗腫瘤細(xì)胞藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述腫瘤細(xì)胞是指過表達(dá)EGFR的人表皮癌細(xì)胞株Α431、對Gefitinib耐藥的人肺腺癌細(xì)胞株 Η1975。
【文檔編號】C07D413/14GK103570704SQ201310528258
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2013年10月31日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月31日
【發(fā)明者】陳文騰, 邵加安, 劉星雨, 羅婧, 俞永平 申請人:浙江大學(xué)