一種s-構(gòu)型普瑞巴林的化學(xué)拆分制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種對(duì)普瑞巴林消旋體拆分獲得S-構(gòu)型普瑞巴林的方法。以對(duì)甲基苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸或苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸為拆分劑，在含有水的醇溶液中進(jìn)行拆分，用拆分溶劑充分洗滌，得到S-普瑞巴林與對(duì)甲基苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸或苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸鹽復(fù)合物。在水或醇溶液中解聚，得到S-構(gòu)型普瑞巴林。本發(fā)明提供的技術(shù)方法操作簡(jiǎn)單，拆分效率高，拆分劑和拆分溶劑易于回收套用，環(huán)境污染小，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】—種S-構(gòu)型普瑞巴林的化學(xué)拆分制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及化合物制備【技術(shù)領(lǐng)域】，特別是涉及S-構(gòu)型普瑞巴林拆分工藝【技術(shù)領(lǐng)域】，具體地說(shuō)是關(guān)于S-構(gòu)型普瑞巴林的化學(xué)拆分制備方法。
[0002]發(fā)明背景
普瑞巴林(Pregbalin)化學(xué)名稱為(S) -3-氨甲基-5-甲基己酸,是Pfizer公司研發(fā)的一種新型Y-氨基丁酸(GABA)受體激動(dòng)劑。2004年首次經(jīng)歐盟批準(zhǔn)以商品名Lyrica上市，用于治療成年患者的部分癲癇發(fā)作。2006年在美國(guó)上市，增加了新的適應(yīng)癥，用于治療廣泛性焦慮障礙和社交性焦慮障礙，2009年又獲準(zhǔn)用于治療脊髓損傷、外傷、多發(fā)性硬化癥、糖尿病性神經(jīng)疼痛和帶狀皰疹神經(jīng)疼痛，目前在臨床上得到廣泛應(yīng)用，成為全球暢銷藥之一 。
[0003]普瑞巴林分子中含有一個(gè)手性碳原子，存在對(duì)映異構(gòu)體，其中，S-構(gòu)型生物活性強(qiáng)于R-構(gòu)型，臨床應(yīng)用的為S-構(gòu)型普瑞巴林。
[0004]文獻(xiàn)報(bào)道了 S-構(gòu)型普瑞巴林多種制備方法。陳永生等在有機(jī)化學(xué)2011年第31卷第10期:“普瑞巴林的合成研究進(jìn)展”中，綜述了 S-普瑞巴林的制備方法。
[0005]從手性源化合物出發(fā)或采用不對(duì)稱誘導(dǎo)的方法制備S-普瑞巴林的方法，均存在合成路線長(zhǎng)、反應(yīng)條件苛刻、所需原料昂貴和生產(chǎn)成本高等不足，不能用于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006]實(shí)際生產(chǎn)中均采用首先合成對(duì)映異構(gòu)體，再經(jīng)過(guò)拆分獲得S-普瑞巴林。代表性的合成路線如下:(I) Huckabee等在WO 9638405中報(bào)道了以腈乙酸乙酯和異戍醒通過(guò)Knovenagel縮合,再與丙二酸二乙酯發(fā)生Michael加成,水解脫羧得到3_異丁基戍二酸。經(jīng)環(huán)合、氨解，得到3-氨甲酰基-5-甲基己酸消旋體。用α-苯乙胺拆分后，經(jīng)Hoffmann重排，得到S-構(gòu)型的普瑞巴林。陳敖等在中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2004，35，195中報(bào)道將3-氨甲?；?5-甲基己酸消旋體Hoffmann重排得到消旋普瑞巴林，采用S- ( + )-扁桃酸拆分，得到S-普瑞巴林。(2)Grote等在WO 9640617中報(bào)道了異戊醛和丙二酸二乙酯縮合，與氰化鉀加成，水解脫羧，得到3-腈基-5-甲基己酸乙酯，氫化還原，得到普瑞巴林消旋體，采用S- ( + )_扁桃酸拆分，得到S-普瑞巴林。(3)Wang等在CN 101362696，2009中報(bào)道了異戊醛與硝基甲烷縮合，再與丙二酸二乙酯加成，經(jīng)催化氫化制備4-異丁基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯，酸性水解得到普瑞巴林消旋體，用S- ( + )_扁桃酸拆分，得到S-普瑞巴林。
[0007]文獻(xiàn)報(bào)道的直接對(duì)普瑞巴林消旋體進(jìn)行化學(xué)拆分制備S-普瑞巴林方法如下:W02009/082861 Al報(bào)道用L-谷氨酸的芳?；?、或芳磺?；镞M(jìn)行拆分；WO 2009/122215Al報(bào)道用L-構(gòu)型酒石酸作為拆分劑拆分普瑞巴林消旋體；W0 2009/044409報(bào)道使用二對(duì)甲基苯甲?；?L-酒石酸為拆分劑對(duì)普瑞巴林消旋體進(jìn)行化學(xué)拆分。
[0008]在已知的普瑞巴林的化學(xué)拆分方法中，使用S_(+)_扁桃酸和L-酒石酸進(jìn)行拆分時(shí)，析晶困難，拆分劑水溶性大，難于回收，循環(huán)利用率低，造成生產(chǎn)過(guò)程繁瑣，成本高。使用二對(duì)甲基苯甲酰基-L-酒石酸拆分時(shí)，酯健穩(wěn)定性差，另外制備困難。使用芳?；?L-谷氨酸或芳磺?；鵏-谷氨酸拆分普瑞巴林時(shí)，拆分效率低，需要二次拆分，操作過(guò)程復(fù)雜。[0009]尋找結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、易于回收再用、拆分效率高的普瑞巴林消旋體拆分劑，簡(jiǎn)化普瑞巴林拆分過(guò)程是生產(chǎn)S-普瑞巴林的關(guān)鍵因素，對(duì)S-普瑞巴林質(zhì)量和生產(chǎn)成本具有重要影響。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明主要目的是針對(duì)現(xiàn)有R/S-普瑞巴林消旋體進(jìn)行拆分獲得S-普瑞巴林方法存在的問(wèn)題和不足，提供一種新的化學(xué)拆分方法。
[0011]在探索普瑞巴林的拆分過(guò)程中，我們意外發(fā)現(xiàn)苯磺酰基-D-苯甘酸和對(duì)甲苯磺?；?D-苯甘酸可以對(duì)普瑞巴林消旋體進(jìn)行有效拆分。拆分效率高、光學(xué)純度高，拆分劑易于回收套用。尤其是使用甲苯磺酰基-D-苯甘酸拆分普瑞巴林消旋體時(shí)，不需二次拆分，操作簡(jiǎn)單。苯磺?；?D-苯甘酸和對(duì)甲苯磺酰基-D-苯甘酸可以方便地通過(guò)D-苯甘酸與苯磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ劝l(fā)生磺?；磻?yīng)制備。該方法具備操作簡(jiǎn)單、拆分效率高、拆分劑易于回收再用的特點(diǎn)；生產(chǎn)成本低，可獲得高純度S-普瑞巴林，適合于大規(guī)模生產(chǎn)。
[0012]本發(fā)明采用的技術(shù)方案通過(guò)以下步驟實(shí)現(xiàn)上述目的。
[0013](1)、成鹽:以苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸或?qū)Ρ交酋０坊?D-苯甘氨酸為拆分劑，對(duì)普瑞巴林消旋體進(jìn)行拆分；拆分溶劑為含有適量水的醇溶液。S-普瑞巴林與苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸或?qū)Ρ交酋０坊?D-苯甘氨酸成鹽析出；用拆分溶劑對(duì)其進(jìn)行充分洗滌，得到S-普瑞巴林和苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸鹽復(fù)合物或S-普瑞巴林和對(duì)苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸鹽復(fù)合物。
[0014](2)、解聚:將S-普瑞巴林和苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸鹽復(fù)合物或S-普瑞巴林和對(duì)苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸鹽復(fù)合物懸浮于水，加入無(wú)機(jī)酸調(diào)節(jié)pH值,充分?jǐn)嚢?。過(guò)濾,回收拆分劑，循環(huán)使用。濾液用堿中和，析晶，干燥，得到S-普瑞巴林。也可以將S-普瑞巴林和苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸鹽復(fù)合物或S-普瑞巴林和對(duì)苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸鹽復(fù)合物溶于醇溶液中，用堿調(diào)節(jié)pH值，直接析出S-普瑞巴林。濾液酸析，回收拆分劑。反應(yīng)方程式見(jiàn)下式。
[0015]
【權(quán)利要求】
1.一種S-構(gòu)型普瑞巴林的化學(xué)拆分制備方法，其特征在于：步驟（1)成鹽，對(duì)甲基苯 磺酰胺基-D-苯甘氨酸或苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸為拆分劑，在含有水的醇溶液中與普瑞 巴林消旋體成鹽，析出對(duì)甲基苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸或苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸與S-構(gòu) 型普瑞巴林鹽復(fù)合物；步驟（2)解聚，將得到的對(duì)甲基苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸或苯磺酰胺 基-D-苯甘氨酸與S-構(gòu)型普瑞巴林鹽復(fù)合物懸浮于水中，調(diào)節(jié)pH解聚，獲得光學(xué)純的S-構(gòu) 型普瑞巴林。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種S-構(gòu)型普瑞巴林的化學(xué)拆分制備方法，其特征在于：步 驟（1)成鹽過(guò)程中，使用的拆分劑為對(duì)甲基苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸或苯磺酰胺基-D-苯 甘氨酸；含有水的醇溶液為溶劑，所述的醇為甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇；水與醇的體積比 為 2-10 :98-90。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種S-構(gòu)型普瑞巴林的化學(xué)拆分制備方法，其特征在于：步 驟（1)成鹽過(guò)程中，普瑞巴林消旋體與拆分劑物質(zhì)量比為1 :1_1.5 ;普瑞巴林消旋體質(zhì)量 與含有水的醇溶液比例為lg :10-20mL。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種S-構(gòu)型普瑞巴林的化學(xué)拆分制備方法，其特征是在步 驟（1)成鹽過(guò)程中，將拆分劑加入含有水的醇溶液中加熱溶解,加入普瑞巴林消旋體；成鹽 過(guò)程溶解溫度為室溫至回流溫度，成鹽析晶溫度為室溫至40°C ;析晶時(shí)間為4-20h。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種S-構(gòu)型普瑞巴林的化學(xué)拆分制備方法，其特征在于：步 驟（1)成鹽過(guò)程中，過(guò)濾出鹽復(fù)合物，使用拆分溶劑充分?jǐn)嚢璐驖{洗滌；鹽復(fù)合物質(zhì)量與拆 分溶劑比例為lg ：3-15mL ;溫度為室溫至回流溫度，降0°C至40°C過(guò)濾。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種S-構(gòu)型普瑞巴林的化學(xué)拆分制備方法，其特征在于：步 驟（2)解聚過(guò)程中，將S-構(gòu)型普瑞巴林和苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸鹽復(fù)合物或S-構(gòu)型普 瑞巴林和對(duì)甲苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸成鹽復(fù)合物懸浮于水中，水體積為鹽復(fù)合物質(zhì)量的 4?12倍；加入無(wú)機(jī)酸調(diào)節(jié)pH為0.5-1，所述無(wú)機(jī)酸為鹽酸、硫酸或磷酸；充分?jǐn)嚢瑁^(guò)濾， 回收拆分劑，循環(huán)使用；濃縮濾液二分之一后，用堿中和至pH為6. 0-7. 0,所用的堿為氫氧 化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀溶液或氨水；析晶，干燥，得到S-構(gòu)型普瑞巴林。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種S-構(gòu)型普瑞巴林的化學(xué)拆分制備方法，其特征在于：步 驟（2)解聚過(guò)程中，將S-構(gòu)型普瑞巴林和苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸鹽復(fù)合物或S-構(gòu)型普瑞 巴林和對(duì)甲苯磺酰胺基-D-苯甘氨酸成鹽復(fù)合物溶于體積分?jǐn)?shù)10-50%醇溶液中，所用的 醇為甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇；醇溶液體積與鹽復(fù)合物質(zhì)量比為4-12mL ：lg ;用堿調(diào)節(jié)pH 為6. 0-7. 0,所用的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀溶液或氨水；降溫析晶,干燥, 得到S-構(gòu)型普瑞巴林；濾液濃縮回收醇，用無(wú)機(jī)酸調(diào)節(jié)pH至1-2，所用的酸為鹽酸、硫酸或 磷酸；充分?jǐn)嚢?，過(guò)濾，回收拆分劑，循環(huán)使用。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種S-構(gòu)型普瑞巴林的化學(xué)拆分制備方法，其特征在于：步 驟（1)成鹽過(guò)程中，過(guò)濾出鹽復(fù)合物的母液，回收醇后，加入水，用無(wú)機(jī)酸調(diào)節(jié)pH至1-2，所 用的酸為鹽酸、硫酸或磷酸；充分?jǐn)嚢?、過(guò)濾，回收拆分劑，循環(huán)使用。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種S-構(gòu)型普瑞巴林的化學(xué)拆分制備方法，其特征是在步驟 (1)成鹽過(guò)程中，洗滌濾液直接用于下次拆分過(guò)程中步驟（1)的成鹽過(guò)程。
【文檔編號(hào)】C07C227/34GK103626668SQ201310546490
【公開(kāi)日】2014年3月12日 申請(qǐng)日期:2013年11月7日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月7日
【發(fā)明者】付德才, 張偉, 王博, 石少龍, 谷明明, 鄭美玲, 單國(guó)申, 張中文 申請(qǐng)人:河北愛(ài)弗特精細(xì)化工有限責(zé)任公司