2-(2-氨基-4-噻唑)-2(z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亞氨]乙酸的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于化工和制藥領(lǐng)域，涉及一種頭孢克肟關(guān)鍵中間體2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亞氨]乙酸的制備方法；用易得的去甲基氨噻肟酸乙酯為原料，在聚乙烯醇存在下，用氫氧化鋰水解、鹵代乙酸叔丁酯醚化、精制得到2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亞氨]乙酸。該合成路線原料易得，成本低，操作方法簡(jiǎn)單，且產(chǎn)率較高，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亞氨]乙酸的制備方法【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于化工和制藥領(lǐng)域，涉及一種制備頭孢克肟側(cè)鏈酸2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)_ [[(叔丁氧羰基)甲氧]亞氨]乙酸的制備方法。
[0002]頭孢克肟屬于第三代口服頭孢菌素品種，耐酶、抗菌譜廣，臨床上用于治療各種敏感菌引起的疾病。目前已知的頭孢克肟制備方法主要包括2條路線:(1) 7-氨基-3-乙烯基頭孢烯酸(7-AVCA)與2-(2-氨基-4-噻唑)-2(2)_ [[(叔丁氧羰基)甲氧]亞氨]乙酸(見(jiàn)下式結(jié)構(gòu)式1)活性物縮合，經(jīng)酸性水解后，脫除7-位側(cè)鏈羧基保護(hù)基叔丁基，制備頭孢克肟；(2)7-AVCA與2-(2-氨基-4-噻唑)-2(2)-[[(甲氧羰基)甲氧]亞氨]乙酸(見(jiàn)下式結(jié)構(gòu)式2)活性物縮合，經(jīng)堿性水解脫除甲基，制備頭孢克肟。由于頭孢菌素類藥物在堿性條件下，易于開(kāi)環(huán)聚合，應(yīng)嚴(yán)格控制堿性水解條件，否則會(huì)影響產(chǎn)物的收率和質(zhì)量。用2-(2-氨基-4-噻唑)-2(2)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亞氨]乙酸活性物制備頭孢克肟，在酸性脫除保護(hù)基叔丁基過(guò)程中，產(chǎn)物以固體形式析出，避免開(kāi)環(huán)聚合的副反應(yīng)，有利于提高產(chǎn)品質(zhì)量，生產(chǎn)過(guò)程易于控制。因此，2-(2-氨基-4-噻唑)-2(2)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亞氨]乙酸是制備高質(zhì)量頭孢克肟的重要原料之一。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亞氨]乙酸的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)粗產(chǎn)物制備；(2)精制粗產(chǎn)物，得到2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亞氨]乙酸；粗產(chǎn)物制備通過(guò)2種方式:a、水解、醚化:去甲氨噻肟乙酯在聚乙烯醇存在下用氫氧化鋰醇溶液水解，反應(yīng)結(jié)束后減壓濃縮回收醇，至沒(méi)有明顯餾出為止；加入極性非質(zhì)子溶劑，滴加鹵代乙酸叔丁酯進(jìn)行醚化反應(yīng)；反應(yīng)完成后，加入水，脫色，調(diào)節(jié)pH值析晶，得到粗產(chǎn)物；b、水解醚化一步完成:去甲氨噻肟乙酯在聚乙烯醇存在下用氫氧化鋰醇溶液水解反應(yīng)結(jié)束后，直接加入極性非質(zhì)子溶劑，滴加鹵代乙酸叔丁酯進(jìn)行醚化反應(yīng)；反應(yīng)完成后，加入水，脫色，調(diào)節(jié)pH值析晶，得到粗產(chǎn)物。
2.如權(quán)利要求1所述的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亞氨]乙酸的制備方法，其特征在于:步驟(1)粗產(chǎn)物制備方式a中，去甲氨噻肟乙酯的物質(zhì)量與氫氧化鋰的物質(zhì)量之比為1:2.0~5 ;去甲氨噻肟乙酯質(zhì)量與醇體積比例為lg:3-10mL,聚乙烯醇質(zhì)量與去甲氨噻肟乙酯質(zhì)量比0.2-2:1;極性非質(zhì)子溶劑質(zhì)量為去甲氨噻肟乙酯質(zhì)量的3-10倍；鹵代乙酸叔丁酯物質(zhì)量與去甲氨噻肟乙酯物質(zhì)量的比為1.0~1.3:1 ;步驟(1)粗產(chǎn)物制備方式b中去甲氨噻肟乙酯質(zhì)量與醇體積和極性非質(zhì)子溶劑體積比為lg:0.5_2mL:3_5mL0
3.如權(quán)利要求1所述的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亞氨]乙酸的制備方法，其特征在于:所用的聚乙烯醇為聚乙烯醇400或聚乙烯醇600 ;氫氧化鋰醇溶液使用的醇為甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇；極性非質(zhì)子溶劑為N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺或二甲基亞砜；鹵代乙酸叔丁酯為溴代乙酸叔丁酯或氯代乙酸叔丁酯。
4.如權(quán)利要求1所述的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(2)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亞氨]乙酸的制備方法，其特征在于:反應(yīng)物去甲氨噻肟乙酯、氫氧化鋰，催化劑聚乙烯醇，反應(yīng)溶劑以任何順序加入均可，氫氧化鋰一次加入或分批加入；水解完成后滴加溴代乙酸叔丁酯，或滴加溴代乙酸叔丁酯的醇、N, N- 二甲基甲酰胺或N，N- 二甲基乙酰胺的溶液。
5.如權(quán)利要求1所述的2 -(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亞氨]乙酸的制備方法，其特征在于:水解反應(yīng)溫度為0°C~60°C ;醚化反應(yīng)滴加溴代乙酸叔丁酯的溫度為_(kāi)5°C~室溫，繼續(xù)反應(yīng)溫度為0°C~60°C。
6.如權(quán)利要求1所述的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亞氨]乙酸的制備方法，其特征在于:步驟(2)的精制過(guò)程是將粗產(chǎn)物懸浮于5-10倍質(zhì)量水中，或?qū)⒋之a(chǎn)物懸浮于5-10倍體積10%-30%甲醇溶液中，用堿液調(diào)pH值為6.5-7.5溶解，加入粗產(chǎn)物質(zhì)量5-15%活性炭脫色，過(guò)濾，用酸調(diào)pH值為2-3，降溫0-5°C析晶，過(guò)濾，干燥，得到2-(2-氨基-4-噻唑)-2(2)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亞氨]乙酸精品。
7.如權(quán)利要求6所述的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亞氨]乙酸的制備方法，其特征在于:所用的堿液為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉溶液或氨水；所用的酸為稀鹽酸、硫酸溶液、磷酸溶液、甲酸或醋酸。
【文檔編號(hào)】C07D277/40GK103626716SQ201310546592
【公開(kāi)日】2014年3月12日 申請(qǐng)日期:2013年11月7日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月7日
【發(fā)明者】付德才, 谷明明, 王博, 鄭美玲, 石少龍, 張偉, 單國(guó)申, 張中文 申請(qǐng)人:河北愛(ài)弗特精細(xì)化工有限責(zé)任公司