新型pet前體——氟標(biāo)ml-10的前體以及制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明具體涉及新型PET前體——氟標(biāo)ML-10的前體以及制備方法，即5-甲基磺酰基戊基-2-甲基丙二酸二乙酯、5-對(duì)甲苯磺?；旎?2-甲基丙二酸二乙酯及其制備方法，以5-溴-1-戊醇（PPTS）為反應(yīng)起始物，經(jīng)過(guò)1）羥基氫被一個(gè)二氫吡喃環(huán)取代反應(yīng)；2）溴的甲基丙二酸二乙酯基團(tuán)取代；3）吡喃環(huán)的水解反應(yīng)；4）羥基被取代為甲基磺酸基和對(duì)甲苯磺酰基，共計(jì)四步反應(yīng)，通過(guò)比較溫和的反應(yīng)條件合成了前體5-甲基磺酰基戊基-2-甲基丙二酸二乙酯（物質(zhì)4）和5-對(duì)甲苯磺?；旎?2-甲基丙二酸二乙酯（物質(zhì)5），該發(fā)明合成的物質(zhì)4和物質(zhì)5現(xiàn)有文獻(xiàn)中并沒(méi)有相關(guān)報(bào)道，且物質(zhì)5的穩(wěn)定性很高。
【專(zhuān)利說(shuō)明】新型PET前體——氟標(biāo)ML-10的前體以及制備方法【技術(shù)領(lǐng)域】[0001]本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及一類(lèi)ML中間體及其制備方法領(lǐng)域?！颈尘凹夹g(shù)】[0002]PET利用正電子發(fā)射體的核素標(biāo)記如一些生理需要的化合物或代謝底物如葡萄糖、脂肪酸、氨基酸、受體的配體及水等，引入體內(nèi)后，應(yīng)用正電子掃描機(jī)而獲得的體內(nèi)化學(xué)影像。它以其能顯示臟器或組織的代謝活性及受體的功能與分布而受到臨床廣泛的重視， 也稱(chēng)之為“活體生化顯像”?？梢哉f(shuō)，PET的出現(xiàn)使得醫(yī)學(xué)影像技術(shù)達(dá)到了一個(gè)嶄新的水平，使無(wú)創(chuàng)傷性的、動(dòng)態(tài)的、定量評(píng)價(jià)活體組織或器官在生理狀態(tài)下及疾病過(guò)程中細(xì)胞代謝活動(dòng)的生理、生化改變，獲得分子水平的信息成為可能，這是目前其他任何方法所無(wú)法實(shí)現(xiàn)的。因此在發(fā)達(dá)國(guó)家，PET廣泛應(yīng)用于臨床，已成為腫瘤、冠心病和腦部疾病這三大威脅人類(lèi)生命疾病診斷的指導(dǎo)治療的最有效手段。[0003]每一個(gè)正常細(xì)胞死亡的過(guò)程中，都存在著一種受控的細(xì)胞凋亡機(jī)制，這種正常的凋亡機(jī)制在了解和檢測(cè)許多內(nèi)科疾病的病因或發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。因此，在這個(gè)過(guò)程中利用分子成像技術(shù)，可以在臨床實(shí)踐中提高診斷、監(jiān)測(cè)治療各種各樣的疾病，包括心肌梗死、癌癥等。但是現(xiàn)有技術(shù)的不足限制了該方向的發(fā)展。其中，膜聯(lián)蛋白V，突觸都可以使用該技術(shù)進(jìn)行分子成像，盡管都存在技術(shù)上的瓶頸，如生物分布或免疫原性。另外一個(gè)挑戰(zhàn)是凋亡顯像劑PET，已經(jīng)成為領(lǐng)先技術(shù)的模態(tài)分子成像，PET具有在靈敏度，分辨率，信號(hào)量化方面的優(yōu)勢(shì)，在高效快速放射性標(biāo)記中占有重要地位。[0004]文獻(xiàn)(Molecular Imaging of Neurovascular Cell Death in Experimental Cerebral Stroke by PET,Ayelet Reshef, Anat Shirvan.J Nucl Med2008;49:1520 - 152) 報(bào)道了 18F-標(biāo)記的5-氟戊基-2-甲基丙二酸(18F-ML-10)，一種18F標(biāo)記細(xì)胞凋亡的小分子示蹤劑在PET成像中起重要作用。18F-ML系列化合物是低分子量化合物，作為細(xì)胞凋亡過(guò)程中的成像劑。這些化合物反應(yīng)，改變細(xì)胞膜電位和磷脂的加擾，從而標(biāo)記細(xì)胞。這些化合物可以檢測(cè)凋亡細(xì)胞的死亡過(guò)程的早期階段，跨越完整的質(zhì)膜，并在細(xì)胞質(zhì)中積累。體內(nèi)細(xì)胞凋亡過(guò)程中的化合物的積累與體外標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估細(xì)胞組織死亡具有很好的相關(guān)性。18F-ML 是專(zhuān)為滿(mǎn)足臨床凋亡PET成像設(shè)計(jì)的。它具有緊湊的結(jié)構(gòu)小的官能團(tuán)數(shù)，以及18F放射性同位素。[0005]Ayelet Reshef, Anat Shirvan等報(bào)道了一種用于分子顯影劑的18F-標(biāo)記的5_氟戊基-2-甲基丙二酸(18F-ML-10)及其合成方法。該方法設(shè)計(jì)了 ML-10前體在堿性條件下的親電性水解以及同位素18F標(biāo)記。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0006]本發(fā)明的目的是提供一類(lèi)ML前體的合成方法。該方法以5-溴-1-戊醇為起始原料，通過(guò)四步方法合成了含有不同離去基團(tuán)的ML前體。同時(shí)本發(fā)明還提供了化合物4的用途,即通過(guò)化合物4系列之一(以物質(zhì)5標(biāo)注)到化合物7 (結(jié)構(gòu)如圖1所示)的水解反應(yīng)做`冷標(biāo)記實(shí)驗(yàn)，將同位素18F標(biāo)記到化合物上面，說(shuō)明我們的前體是可以標(biāo)記上18F的。[0007]發(fā)明技術(shù)方案:本發(fā)明主要設(shè)計(jì)了一種ML前體的合成方法，該方法設(shè)計(jì)合成了一系列的ML前體，該系列物質(zhì)是新的ML前體，可以通過(guò)后續(xù)的標(biāo)記處理合成分子顯影劑 18F-ML。如圖2所示。[0008]
【權(quán)利要求】
1.一種5-磺酰氧基戊基-2-甲基丙二酸二乙酯(物質(zhì)4)，其中R1和R2為Rl和R2為碳I到碳10 (叔丁基除外)，R3為甲基甲苯磺酸基(MsO)、對(duì)苯磺酸基(TsO)、硝基苯磺酸基 (NsO), TfO (三氟甲磺酸基)任一種，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下
2.權(quán)利要求1物質(zhì)4的制備方法，其特征在于，合成路線如下:
3.權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，合成路線如下:
【文檔編號(hào)】C07C303/28GK103601658SQ201310547429
【公開(kāi)日】2014年2月26日 申請(qǐng)日期:2013年11月7日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月7日
【發(fā)明者】桂媛, 徐志紅, 李新良, 高云虎 申請(qǐng)人:江蘇華益科技有限公司