25-羥基膽固醇的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種25-羥基膽固醇的制備方法，包括以下步驟：1）、對24-去氫膽固醇的3-羥基進(jìn)行保護(hù)，得酰化24-去氫膽固醇；2）、將步驟1）制得產(chǎn)物24位上的雙鍵進(jìn)行羥鹵化反應(yīng)：在溶劑中，?；?4-去氫膽固醇、去離子水和鹵化試劑于-20～-1℃的溫度下反應(yīng)2～4h；反應(yīng)液經(jīng)后處理，得羥鹵化產(chǎn)物；3）、在溶劑中，羥鹵化產(chǎn)物與鋁氫化試劑于20～70℃的溫度下反應(yīng)3～8h；鋁氫化試劑與羥鹵化產(chǎn)物的摩爾比為2～6:1；所得的反應(yīng)液經(jīng)后處理，得25-羥基膽固醇。采用本發(fā)明方法制備25-羥基膽固醇，具有工藝簡單、環(huán)境友好、副反應(yīng)少、收率高的特點(diǎn)。
【專利說明】25-羥基膽固醇的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種由24-去氫膽固醇制備25-羥基膽固醇的方法，屬于一種基于羥鹵化和還原脫鹵制備25-羥基膽固醇的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]維生素D3屬于類留醇衍生物，對于骨骼的形成有著重要的意義。它可促進(jìn)鈣、磷在腸道內(nèi)的吸收，確保這兩種元素在體液中的含量，促進(jìn)骨骼的正常鈣化。人體缺乏維生素D3，小兒可出現(xiàn)佝僂病，成人則可出現(xiàn)骨質(zhì)軟化。維生素D3的抗佝僂病作用主要是通過1，25-(0H)2D3來實(shí)現(xiàn)的，其生物活性強(qiáng)度是維生素隊(duì)的10000倍。經(jīng)過一系列的研究發(fā)現(xiàn)，25-位的羥基是維生素D3代謝產(chǎn)物所共同具有的特征，因此，作為合成1，25-(OH)2D3的重要前體，25-羥基膽固醇的合成在很大程度上能夠決定其的生產(chǎn)情況。
[0003]目前文獻(xiàn)報(bào)道的合成方法中，包括以下2類:
[0004]I)、羥汞法合成25-羥基膽固醇(C.R.Chimie, 6，79-82，2003.)。該方法以24-去
氫膽固醇作為原料，采用醋酸汞和水進(jìn)行羥汞化反應(yīng)，羥汞化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為室溫，收率為85%，羥汞法涉及到重金屬汞，存在毒性，污染大。
[0005]2)、采用環(huán)氧化再開環(huán)的方法進(jìn)行反應(yīng)。該方法以24-去氫膽固醇作為起始原料，在間氯過氧苯甲酸作為環(huán)氧化試劑、氯仿作為溶劑的條件下進(jìn)行環(huán)氧化反應(yīng)。環(huán)氧化反應(yīng)結(jié)束后利用四氫鋁鋰進(jìn)行開環(huán)(Chem.Pharm.Bull.21 (2)，457-458，1973.)。環(huán)氧化反應(yīng)溫度為(TC左右，最終收率為50%，環(huán)氧化步驟收率為60%。該方法的主要缺陷是:選擇性較差，收率相對較低。
`[0006]所以，目前亟需一條合理的替代路線來進(jìn)行25-羥基膽固醇的生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種工藝合理、反應(yīng)條件溫和，選擇性高，操作簡單，環(huán)境友好的25-羥基膽固醇的制備方法。
[0008]為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種25-羥基膽固醇的制備方法，包括以下步驟:
[0009]I )、對式II所示化合物3-羥基進(jìn)行保護(hù):
[0010]在溶劑I中，于4-二甲氨基吡啶(DMAP)的催化作用下，在縛酸劑存在的條件下，24-去氫膽固醇與羧酸酐或者酰氯于10°C~回流狀態(tài)下(B卩，約10~40°C)反應(yīng)10~24h ；所述24-去氫膽固醇與羧酸酐或者酰氯的摩爾比為1:1.2~2 ;4_ 二甲氨基吡啶(DMAP)與24-去氫膽固醇用量的質(zhì)量比為0.005~0.05:1 ;縛酸劑與24-去氫膽固醇的摩爾比為1.8 ~10:1 ;
[0011]所得的反應(yīng)液經(jīng)后處理，得?；?4-去氫膽固醇；
[0012]所述24-去氫膽固醇的結(jié)構(gòu)式如下述式II所示:
[0013]
【權(quán)利要求】
1.25-羥基膽固醇的制備方法，其特征是包括以下步驟: .1)、對式II所示化合物3-羥基進(jìn)行保護(hù): 在溶劑I中，于4-二甲氨基吡啶的催化作用下，在縛酸劑存在的條件下，24-去氫膽固醇與羧酸酐或者酰氯于10°C~回流狀態(tài)下反應(yīng)10~24h ;所述24-去氫膽固醇與羧酸酐或者酰氯的摩爾比為1: 1.2~2 ;4-二甲氨基吡啶與24-去氫膽固醇用量的質(zhì)量比為0.005~.0.05:1 ;縛酸劑與24-去氫膽固醇的摩爾比為1.8~10:1 ; 所得的反應(yīng)液經(jīng)后處理，得酰化24-去氫膽固醇； 所述24-去氫膽固醇的結(jié)構(gòu)式如下述式II所示:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的25-羥基膽固醇的制備方法，其特征是所述步驟I)中: 羧酸酐為乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、戊酸酐、苯甲酸酐、丁二酸酐或鄰苯二甲酸酐； 酰氯為乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯或苯甲酰氯。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的25-羥基膽固醇的制備方法，其特征是所述步驟I)中: 縛酸劑為三乙胺、二乙胺、乙二胺、氨、吡啶或哌啶。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的25-羥基膽固醇的制備方法，其特征是所述步驟2)中: 鹵化試劑為N-鹵代丁二酰亞胺、N, N- 二溴對甲苯磺酰胺、二溴海因或三溴異氰尿酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的25-羥基膽固醇的制備方法，其特征是: 所述N-鹵代丁二酰亞胺為N-氯代丁二酰亞胺或者N-溴代丁二酰亞胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的25-羥基膽固醇的制備方法，其特征是所述步驟3)中: 所述鋁氫化試劑為四氫鋁鋰、三(叔丁氧基)氫化鋁鋰、二(甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的25-羥基膽固醇的制備方法，其特征是所述步驟2)中: 每Immol的?；?4-去氫膽固醇配用IOmL去離子水、1.2mmol的N-溴代丁二酰亞胺；反應(yīng)溫度為-10°C，反應(yīng)時(shí) 間為2~3小時(shí)。
【文檔編號】C07J9/00GK103626822SQ201310548969
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2013年11月7日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月7日
【發(fā)明者】陳新志, 趙倩, 計(jì)立, 錢國平, 劉建剛, 王子強(qiáng) 申請人:浙江大學(xué), 浙江花園生物高科股份有限公司