制備1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲基硫烷基)苯基]乙酮的新方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種制備1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲基硫烷基)苯基]乙酮的新方法，該方法是將包括式(II)的格氏試劑與式(III)的異惡唑烷-2-基-(6-甲基吡啶-3-基)-甲酮在-20℃至0℃之間反應(yīng)制得式(I)的1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲基硫烷基)苯基]乙酮產(chǎn)品。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有降低了反應(yīng)體系易爆炸的危險(xiǎn)等優(yōu)點(diǎn)。
【專利說明】制備1 - (6-甲基吡啶-3-基)-2- [4-(甲基硫烷基)苯基]
乙酮的新方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及依托考昔的中間體的制備方法，尤其是涉及一種制備依托考昔的中間體1-(6-甲基吡唳_3_基)_2_[4_ (甲基硫烷基)苯基]乙酮的新方法。
【背景技術(shù)】
[0002]1-(6-甲基吡啶-3-基)-2_ [4-(甲基硫烷基)苯基]乙酮⑴是合成高選擇性環(huán)氧化酶-2(C0X-2)抑制劑——依托考昔(Etoricoxib)的一種重要中間體。其性能較傳統(tǒng)非甾體抗炎藥(NSA IDs)有所提高，已被中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(sFDA)批準(zhǔn)用于治療骨
關(guān)節(jié)炎急性期和慢性期的癥狀和體征，以及治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種制備1-(6-甲基吡卩定-3-基)-2-[4_(甲基硫烷基)苯基]乙酮的新方法，其特征在于，該方法是將包括式(II)的格氏試劑與式(III)的異惡唑烷-2-基-(6-甲基吡啶-3-基)_甲酮在_20°C至0°C之間反應(yīng)制得式⑴的1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲基硫烷基)苯基]乙麗廣品；所述的格氏試劑的結(jié)構(gòu)式為:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲基硫烷基)苯基]乙酮的新方法，其特征在于，所述的式(II)的格氏試劑與式(III)的異惡唑烷-2-基-(6-甲基吡啶-3-基)-甲酮的摩爾比在1:1至2:1之間。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲基硫烷基)苯基]乙酮的新方法，其特征在于，所述的式(II)的格氏試劑與式(III)的異惡唑烷-2-基-(6-甲基吡啶-3-基)-甲酮在溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，所述的溶劑選自甲苯、苯、乙醚、四氫呋喃、2-乙氧基四氫呋喃的一種或兩種溶劑的混合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲基硫烷基)苯基]乙酮的新方法，其特征在于，所述的式(III)的異惡唑烷-2-基-(6-甲基吡啶-3-基)_甲酮通過以下方法制得:將包括式(IV)的異惡唑鹽與式(V)的6-甲基煙酸甲酯在堿性條件的存在下反應(yīng)制得；所述的異惡唑鹽的分子式為:
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種制備1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲基硫烷基)苯基]乙酮的新方法，其特征在于，所述的式(IV)的異惡唑鹽與式(V)的6-甲基煙酸甲酯的摩爾比在1.5:1至1:1之間。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲基硫烷基)苯基]乙酮的新方法，其特征在于，所述的式(III)的異惡唑烷-2-基-(6-甲基吡啶-3-基)_甲酮通過以下方法制得:將包括式(IV)的異惡唑鹽與式(VI)的6-甲基煙酰氯在堿性條件的存在下反應(yīng)制得；所述的異惡唑鹽的分子式為:
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種制備1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲基硫烷基)苯基]乙酮的新方法，其特征在于，所述的式(IV)的異惡唑鹽與式(VI)的6-甲基煙酰氯的摩爾比在1.5:1至1:1之間。
8.根據(jù)權(quán)利要求4或6所述的一種制備1-(6-甲基吡啶-3-基)-2- [4-(甲基硫烷基)苯基]乙酮的新方法，其特征在于，所`述的堿性條件為在有機(jī)堿和無機(jī)堿條件下反應(yīng)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種制備1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲基硫烷基)苯基]乙酮的新方法，其特征在于，所述的有機(jī)堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀，碳酸鈉或碳酸鉀；所述的無機(jī)堿選自三乙胺，1，8_ 二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，六甲基二硅氮烷鋰鹽(LHMDS)，二異丙基氨基鋰(LDA)或異丙基氯化鎂(i_PrMgCl)。
10.根據(jù)權(quán)利要求4或6所述的一種制備1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲基硫烷基)苯基]乙酮的新方法，其特征在于，所述的式(III)的異惡唑烷-2-基1(6-甲基吡啶-3-基)-甲酮的制備過程中采用的溶劑選自甲苯、苯、乙醚、四氫呋喃或二氯甲烷的一種或任意兩種溶劑的混合。
【文檔編號(hào)】C07D213/50GK103664754SQ201310553620
【公開日】2014年3月26日 申請(qǐng)日期:2013年11月8日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月8日
【發(fā)明者】毛振民, 詹曉平, 劉增路, 蘭天, 隆艷 申請(qǐng)人:上海交通大學(xué), 上海金色醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司