取代苯基吲哚基硒醚、硒亞砜、硒砜及其作為腫瘤細(xì)胞增殖抑制劑的用途
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種取代苯基吲哚基硒醚、硒亞砜、硒砜類合物，其結(jié)構(gòu)通式如下所示：其中各取代基定義如說(shuō)明書所述。本發(fā)明還提供了所述結(jié)構(gòu)式化合物所形成的在藥學(xué)上可接受的鹽及其水合物，這些藥學(xué)上可接受的鹽包括該衍生物與酸所形成的鹽。藥理活性試驗(yàn)結(jié)果表明，該類衍生物具有較好的抑瘤活性，可用于腫瘤細(xì)胞增殖抑制劑在制備腫瘤的藥物方面的應(yīng)用。。
【專利說(shuō)明】取代苯基間哚基砸醚、砸亞砜、砸砜及其作為腫瘤細(xì)胞增殖抑制劑的用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種取代苯基吲哚基硒醚、硒亞砜、硒砜類合物及其用途，確切地說(shuō)，涉及該類化合物作為腫瘤細(xì)胞增殖抑制劑在制備抗腫瘤的藥物方面的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]惡性腫瘤是威脅人類健康與生命的嚴(yán)重疾病，在中國(guó)為主要致死病因之一。尋找和發(fā)現(xiàn)治療與預(yù)防腫瘤的新藥是當(dāng)前世界的熱點(diǎn)研究方向。
[0003]Combretastatin A_4 (CA-4)是從南非柳樹中分離得到的順式二苯乙烯類天然產(chǎn)物，其化學(xué)名稱為(Z)-2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)苯酚。CA-4為微管蛋白聚合抑制劑，呈現(xiàn)很強(qiáng)的抑制腫瘤細(xì)胞增殖活性，由于其水溶性差，現(xiàn)已制成前藥CA-4磷酸酯鹽(CA-4-P)，并以進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)研究階段。以CA-4為先導(dǎo)化合物進(jìn)行抗腫瘤活性研究目前已經(jīng)有大量報(bào)道，但是大多數(shù)合成的新化合物存在活性不夠突出或毒性較大或合成比較困難等缺點(diǎn)。(相關(guān)報(bào)道參見:Pettit G.R., et al.Experientia, 1989, 45, 209; NamN.H.Current Medicinal CHemistry，2003，10，1697;Tron G.C.,et al.Journal ofMedicinal CHemistry, 2006，49(11)，3033)
[0004]取代苯基吲哚基硒醚、硒亞砜、硒砜類合物作為抗腫瘤活性化合物的研究目前尚未見報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的在于設(shè)計(jì)、合成具有良好的腫瘤細(xì)胞增殖活性的CombretastatinA-4的結(jié)構(gòu)類似物，即取代苯基吲哚基硒醚、硒亞砜、硒砜類合物；所制備的化合物在體內(nèi)外抗腫瘤活性測(cè)試中顯現(xiàn)良好的結(jié)果。
[0006]本發(fā)明的目標(biāo)產(chǎn)物可用結(jié)構(gòu)通式式A來(lái)表示:
[0007]
【權(quán)利要求】
1.通式A的取代苯基吲哚基硒醚、硒亞砜、硒砜類化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的取代苯基吲哚基硒醚、硒亞砜、硒砜類化合物，其中， X為Se或
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的取代苯基吲哚基硒醚、硒亞砜、硒砜類化合物，其中，
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的取代苯基吲哚基硒醚、硒亞砜、硒砜類化合物，其中，
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4所述的取代苯基吲哚基硒醚、硒亞砜、硒砜類化合物，其特征在于=R1獨(dú)立的為氫、甲基、芐基、對(duì)氯芐基、對(duì)氟芐基、乙酰氨基、乙酸-2-(乙氧基-2-氧代)乙酯基；R2~R9各自獨(dú)立地為氫、羥基、鹵素原子、氨基、乙酰氨基、甲基、甲氧基、甲氧酯基、乙氧酯基、羥甲基、苯基、氟取代的苯基、甲氧基取代的苯基、3-氟-4-甲氧基苯基；其如提條件是: R1~R9不同時(shí)為氫。
6.取代苯基吲哚基硒醚、硒亞砜、硒砜類化合物，選自: 4-甲氧基苯基-3-(2-甲基-WD引哚基)硒醚； 4-甲氧基苯基-3-(L7吲哚基)硒亞砜； 4-甲氧基苯基-3-(2-甲基-WD引哚基)硒亞砜； 4-甲氧基苯基-3-(2-甲基-5-氯-WD引哚基)硒醚； 4-甲氧基苯基-3-(2-甲基-5-氯-WD引哚基)硒亞砜； 4-甲氧基苯基-3-(2，5-二甲基-LY吲哚基)硒醚； 4-甲氧基苯基-3-(2，5-二甲基吲哚基)硒亞砜； 4-甲氧基苯基-3-(2，7-二甲基-LY吲哚基)硒醚； 4-甲氧基苯基-3-(2，7-二甲基吲哚基)硒亞砜； 4-甲氧基苯基-3-(2-甲基-5-溴-WD引哚基)硒醚； 4-甲氧基苯基-3-(2-甲基-5-溴-WD引哚基)硒亞砜； 4-甲氧基苯基-3-(2-甲基-5-氟-WD引哚基)硒醚； `4-甲氧基苯基-3-(2-甲基-5-氟-WD引哚基)硒亞砜； `3.4,5-三甲氧基苯基-3-(2-乙氧基甲酰基-1"吲哚基)硒亞砜； `3.4,5-三甲氧基苯基-3-(N-甲基-2-甲氧甲?；鵢5，6-二甲氧基吲哚基)硒醚； `3.4,5-三甲氧基苯基-3-(N-甲基-2-甲氧甲?；鵢5，6-二甲氧基吲哚基)硒亞砜； `3.4,5-三甲氧基苯基-3-(1"吲哚基)硒亞砜； `3，4，5-三甲氧基苯基-3-(N-甲基吲哚基)硒亞砜； `3.4,5-三甲氧基苯基-3-(2-甲基-1"吲哚基)硒醚； `3.4,5-三甲氧基苯基-3-(2-甲基-1"吲哚基)硒亞砜； ` 3.4,5-三甲氧基苯基-3-(2，5-二甲基-1"吲哚基)硒醚； `3.4,5-三甲氧基苯基-3-(2，5-二甲基-1"吲哚基)硒亞砜； `3.4,5-三甲氧基苯基-3-(2，7-二甲基-1"吲哚基)硒醚； `3.4,5-三甲氧基苯基-3-(2，7-二甲基-1"吲哚基)硒亞砜； ` 3，4，5-三甲氧基苯基-3-(2-甲基-5-氟-6-氯-1#吲哚基)硒醚; `3，4，5-三甲氧基苯基-3-(2-甲基-5-氟-6-氯-1"吲哚基)硒亞砜； `3，4，5-三甲氧基苯基-3- (2-甲基-5-氟-4-氯-1"吲哚基)硒醚; `3，4，5-三甲氧基苯基-3-(2-甲基-5-氟-4-氯-1#吲哚基)硒亞砜； `3，4，5-三甲氧基苯基-3-(2-甲基-5-氯-1"吲哚基)硒醚； `3，4，5-三甲氧基苯基-3-(2-甲基-5-氯-1"吲哚基)硒亞砜； `3，4，5-三甲氧基苯基-3-(2-甲基-5-溴-1"吲哚基)硒醚；`3.4,5-三甲氧基苯基-3-(2-甲基-5-溴-1"吲哚基)硒亞砜；`3，4，5-三甲氧基苯基-3-(2-甲基-5-氟-1"吲哚基)硒醚；`3，4，5-三甲氧基苯基-3-(2-甲基-5-氟-1"吲哚基)硒亞砜；`3，4，5-三甲氧基苯基-3- (2-甲基-5，6- 二氟-1"吲哚基)硒醚；`3，4，5-三甲氧基苯基-3-(2-甲基-5，6- 二氟-1"吲哚基)硒亞砜；`3，4，5-三甲氧基苯基-3-(2-甲基-4，5- 二氟-1"吲哚基)硒醚；`3，4，5-三甲氧基苯基-3-(2-甲基-4，5- 二氟-1"吲哚基)硒醚；`3，4，5-三甲氧基苯基-3-(2-甲基-5-甲氧基-1#吲哚基)硒醚;`3.4,5-三甲氧基苯基-3-(2-羥甲基-1"吲哚基)硒醚；`3，4，5-三甲氧基苯基-3-(2-甲基-5-氨基1"吲哚基)硒醚；`3.4,5-三甲氧基苯基-3-(2-苯基-1"吲哚基)硒醚；`3，4，5-三甲氧基苯基-3-(2-苯基-1"吲哚基)硒亞砜；`3，4，5-三甲氧基苯基-3-[2- (4-甲氧基苯基)-LY吲哚基]硒醚；`3.4,5-三甲氧基苯基-3-[2-(4-甲氧基苯基)-1"吲哚基]硒亞砜；`3.4,5-三甲氧基苯基-3-[2-(4-甲氧基-3-氟-苯基)-1"吲哚基]硒醚；`3.4,5-三甲氧基苯基-3-[2-(4-甲氧基-3-氟-苯基)-1"吲哚基]硒亞砜；``3.4,5-三甲氧基苯基-3-(2，4，6-三甲基-1"吲哚基)硒醚；`3.4,5-三甲氧基苯基-3-(2，4，6-三甲基-1"吲哚基)硒亞砜；`3.4,5-三甲氧基苯基-3-(1"吲哚基)硒砜；`3.4,5-三甲氧基苯基-3-(N-苯基亞甲基-1"吲哚基)硒醚；`3.4,5-三甲氧基苯基-3-(N-苯基亞甲基-1"吲哚基)硒亞砜；`3，4，5-三甲氧基苯基-3-{[N-(4-氟苯基)亞甲基]-1"吲哚基}硒醚；`3，4，5-三甲氧基苯基-3-{[N-(4-氟苯基)亞甲基]-1"吲哚基}硒亞砜；`3.4,5-三甲氧基苯基-3-{[N-2-[乙酸-2(-氧代丁酯)]-1//吲哚基}硒醚;`3.4,5-三甲氧基苯基-3-{[N-2-[乙酸-2(-氧代丁酯)]-1//吲哚基}硒亞砜;`3，4，5-三甲氧基苯基-3-(5，6，7-三甲氧基_1"吲哚基)硒亞砜；`3，4，5-三甲氧基苯基-3-[5，6，7-三甲氧基-N-(4-氯苯亞甲基)-LY吲哚基]硒醚；`3.4,5-三甲氧基苯基-3-[N-(2-乙酰胺基)-1"吲哚基]硒醚;`3，4，5-三甲氧基苯基-3- [5，6，7-三甲氧基-N- (4-氯苯亞甲基)-1"吲哚基]硒亞砜；`3.4,5-三甲氧基苯基-3-[N-(2-乙酰胺基)-1"吲哚基]硒亞砜；(4-甲氧基-3-烯丙氧基苯基)-3-(2-甲基-1"吲哚基)硒醚；4-甲氧基苯基-3-(3, 4，5-三甲氧基-2-甲基吲哚基)硒醚;(4-甲氧基-3-羥基-苯基)-3-(2-甲基-WD引哚基)硒醚；4-甲氧基苯基-3-[N-(2-乙酸基)-1"吲哚基]硒亞砜；(4-甲氧基-3-乙烯基-苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基吲哚基)硒醚;(4-甲氧基-3-羥基-苯基)-3-(5-氯-2-甲基-WD引哚基)硒醚；(4-甲氧基-3-羥基-苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基吲哚基)硒醚;4-甲氧基苯基-3-(3, 4，5-三甲氧基-2-甲基吲哚基)硒醚;(4-甲氧基-3-烯丙氧基苯基)-3-(2-甲基-5，6，7-三甲氧基吲哚基)硒醚；(4-甲氧基-3-羥基苯基)-3-(2-甲基-5，6，7-三甲氧基吲哚基)硒醚。
7.根據(jù)權(quán)利要求1~5中任何一項(xiàng)所述的取代苯基基吲哚基硒醚、硒亞砜、硒砜類化合物形成的在藥學(xué)上可接受的鹽及其水合物，所形成的在藥學(xué)上可接受的鹽為該衍生物與酸所形成的鹽；所述水合物的結(jié)晶水?dāng)?shù)目為O~16中的任意實(shí)數(shù)，所述的酸優(yōu)選鹽酸、硫酸、氫溴酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、蘋果酸。
8.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求1-7任何一項(xiàng)所述的取代苯基吲哚基硒醚、硒亞砜、硒砜類化合物及其鹽。
9.權(quán)利要求1所述的取代苯基吲哚基硒醚、硒亞砜、硒砜類化合物的制備方法，其特征在于: 取代苯基吲哚硒醚(I)的制備方法如下: 將相應(yīng)的吲哚類化合物與二苯基二硒化合物同時(shí)加入到乙腈中，以三氯化鐵和碘催化，微波輻射輔助加熱反應(yīng)5-30min后，減壓蒸除溶劑，色譜方法分離純化，得到苯基吲哚硒醚(I); 取代苯基吲哚基硒亞砜類合物(II)的制備方法如下: 以得到的取代苯基吲哚基硒醚為原料，經(jīng)30%H202氧化，乙酸乙酯萃取，色譜方法分離純化，即可得到取代苯基吲哚基硒亞砜(II)； 取代苯基吲哚基硒砜(III)的制備方法如下: 以得到的取代苯基吲哚基硒醚為原料，經(jīng)KMnO4氧化，乙酸乙酯萃取，色譜方法分離純化，即可得到取代苯基吲哚基硒砜(III)； 取代苯基吲哚基硒醚(IV)制備方法如下: 以R2為甲基的I為原料，SeO2為氧化劑，I, 4- 二氧六環(huán)為溶劑，回流3-10h后,濾除固體，減壓蒸除溶劑后，用LiAlH4還原，加水淬滅，色譜方法分離純化，即可得到(IV)，或以R2為甲酸酯基的I為原料，直接用LiAlH4還原得到，加水淬滅，色譜方法分離純化； 取代苯基吲哚基硒醚(V)制備方法如下: 以R3為烯丙氧基的硒醚為原料，加入催化量的Pd(Pph3)4和過(guò)量的NaBH4,以THF為溶劑，N2保護(hù)下超聲反應(yīng)l_15h，色譜方法分離純化即可得到取代苯基吲哚基硒醚(V)；
10.權(quán)利要求1~7中任何一項(xiàng)所述的取代苯基吲哚基硒醚、硒亞砜、硒砜類化合物及其鹽或權(quán)利要求8所述的藥物組合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07D209/42GK103641767SQ201310598262
【公開日】2014年3月19日 申請(qǐng)日期:2013年11月22日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月22日
【發(fā)明者】張為革, 文志勇, 吳英良, 沈杞容, 齊歡, 左代英, 邊圣杰, 鄭楠, 韓冬, 張明亮 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥科大學(xué)