丙谷二肽原料藥中內(nèi)毒素的去除方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種丙谷二肽原料藥中內(nèi)毒素的去除方法，屬于丙谷二肽原料藥的生產(chǎn)【技術(shù)領(lǐng)域】。其包括下述步驟：（1）將丙谷二肽在2-10倍重量的水中溶解，在丙谷二肽料液中加入活性吸附劑，在35-50℃、pH值8-10下進(jìn)行吸附20-40分鐘，脫除吸附劑并過四級膜過濾除菌；（2）將吸附處理之后的料液壓入結(jié)晶釜內(nèi)，加入混合溶媒進(jìn)行結(jié)晶；（3）過濾，洗滌，干燥。本發(fā)明采用活性吸附劑進(jìn)行吸附處理，在進(jìn)行脫色除雜的同時，對丙谷二肽中的內(nèi)毒素進(jìn)行脫除，有效脫除內(nèi)毒素，進(jìn)一步通過混合溶媒進(jìn)行結(jié)晶，減緩結(jié)晶速率，使產(chǎn)品質(zhì)量更穩(wěn)定；此方法操作簡單，可用于丙谷二肽的規(guī)?；a(chǎn)。
【專利說明】丙谷二肽原料藥中內(nèi)毒素的去除方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及丙谷二肽原料藥的生產(chǎn)。
【背景技術(shù)】
[0002]丙谷二肽又稱N (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺，氨基酸類場外營養(yǎng)劑，對處于生命危急時刻的病人起著重要作用，其商品名有欣坤暢、仲新太、力太、重太、培爾吉、谷二安等，N (2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺首先由德國費(fèi)森尤斯公司研制，2004年在我國成功投產(chǎn)，目前國內(nèi)較大的成品廠家有萊美藥業(yè)、華瑞制藥有限公司、科倫藥業(yè)等。丙谷二肽在臨床上具有其特有的醫(yī)藥價值，有資料顯示，及時補(bǔ)充丙谷二肽，可以顯著縮短病人住院和恢復(fù)的時間，具有醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)的雙重意義。丙谷二肽的藥用價值的特殊性，就像生理鹽水、葡萄糖一樣，將成為救護(hù)病人的必需品。
[0003]丙谷二肽原料藥的制備一般采用凍干法或溶媒結(jié)晶法，中國專利CN102698247A和專利CN102491918A均公開了溶媒結(jié)晶法制備丙谷二肽的方法，與凍干法相比，溶媒結(jié)晶法更具優(yōu)勢，具有純度高、溶媒殘留低等特點(diǎn)。但在溶媒結(jié)晶法制備丙谷二肽時，結(jié)晶過程中容易殘留部分料液，少量的含料水溶液在長期的存放過程中極易染菌，往往造成最終產(chǎn)品內(nèi)毒素較高。對于內(nèi)毒素超標(biāo)產(chǎn)品的處理方法有超濾法、高溫法、酸堿處理法、溶媒洗滌法、活性炭吸附法、雙氧水浸泡法等，由于內(nèi)毒素不是蛋白質(zhì)，因此耐熱而穩(wěn)定，活性難以破壞，上述方法難于實現(xiàn)內(nèi)毒素的有效去除。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明提供一 種丙谷二肽原料藥中內(nèi)毒素的去除方法，采用活性吸附劑進(jìn)行吸附處理，在進(jìn)行脫色除雜的同時，對丙谷二肽中的內(nèi)毒素進(jìn)行脫除，使內(nèi)毒素的含量降低為
0.006 EU/mg以下，有效脫除內(nèi)毒素，進(jìn)一步通過混合溶媒進(jìn)行結(jié)晶，減緩結(jié)晶速率，使產(chǎn)品質(zhì)量更穩(wěn)定；此方法操作簡單，可用于丙谷二肽的規(guī)?；a(chǎn)。
[0005]本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是:
一種丙谷二肽原料藥中內(nèi)毒素的去除方法，包括下述步驟:
(1)將丙谷二肽在2-10倍重量的水中溶解，在丙谷二肽料液中加入活性吸附劑，在35-50°C、pH值8-10條件下進(jìn)行吸附20-40分鐘，脫除吸附劑并過四級膜過濾除菌；所述活性吸附劑包括下述重量配比的原料:白炭黑30-45%、黑炭黑50-65%、離子交換樹脂0.5-3%,水 0.5-3% ；
(2)將吸附處理之后的料液壓入結(jié)晶釜內(nèi)，加入混合溶媒進(jìn)行結(jié)晶；所述混合溶媒為甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃中的兩種混合而成；
(3)過濾，洗滌，干燥。
[0006]優(yōu)選的，活性吸附劑包括下述重量配比的原料:白炭黑38-43%、黑炭黑55-60%、離子交換樹脂1.5-2%、水1.5-3%。
[0007]優(yōu)選的，丙谷二肽為內(nèi)毒素不合格品；優(yōu)選的，活性吸附劑為丙谷二肽料液質(zhì)量的0.5-3.0%。
[0008]優(yōu)選的，步驟(1)中四級膜孔徑為0.liim、0.22iim、0.lum.0.22 u m0
[0009]優(yōu)選的，步驟(2)中兩種溶媒的體積比為1:1-1:10。
[0010]進(jìn)一步優(yōu)選的，步驟(2)中溶媒結(jié)晶為:15_18°C下加入料液體積1-1.5倍的混合溶媒，攪拌20-30分鐘，然后升溫35-65°C，加入料液體積3_5倍的混合溶媒，攪拌20-40分鐘。
[0011]更進(jìn)一步優(yōu)選的，步驟(3)中采用三合一抽濾機(jī)進(jìn)行過濾、洗滌、干燥，采用料液體積0.5-1倍的混合溶媒進(jìn)行洗滌，冷抽2-3小時，85°C干燥2-3小時。
[0012]本發(fā)明將物料的溫度控制35_50°C，物料pH值控制在8-10，加入活性吸附劑進(jìn)行處理，處理完成后經(jīng)過多級過濾可達(dá)到原料藥結(jié)晶要求，經(jīng)過結(jié)晶、晶體洗滌二次處理后，可使最終產(chǎn)品合格。
[0013]單一的黑炭黑僅能起到脫色、除雜、去除內(nèi)毒素的作用，本發(fā)明的活性吸附劑中添加白炭黑和離子交換樹脂。其中，白炭黑由于粒徑較細(xì)、強(qiáng)度高、具有很強(qiáng)的吸濕性，能夠覆蓋在黑炭黑表面起到潤滑作用，能夠作為抗結(jié)劑、助流劑，抵抗黑炭黑濾餅壓實產(chǎn)生的阻尼作用，抗流掛、改善過濾效果、有助于縮短過濾工時、同時減少了固體垃圾的處理量。白炭黑的加入可以改善過濾效果，使過濾時間縮短為原來的1/3。
[0014]離子交換樹脂具有良好的吸附性能，可以去除物料中的雜質(zhì)及由菌體產(chǎn)生了帶有助色基團(tuán)的極性小分子。
[0015]采用在微觀結(jié)構(gòu)上可以與水形成締合物，從而改善溶媒結(jié)晶體系中水-溶媒極性及粘性，減緩結(jié)晶速率，彌補(bǔ)在單一混媒中飽和度不宜控制的現(xiàn)象。
[0016]采用上述技術(shù)方案所產(chǎn)生的有益效果在于:
本發(fā)明采用活性吸附劑進(jìn)行吸附處理，在進(jìn)行脫色除雜的同時，對丙谷二肽中的內(nèi)毒素進(jìn)行脫除，使內(nèi)毒素的含量降低為0.006 EU/mg以下，有效脫除內(nèi)毒素，進(jìn)一步通過混合溶媒進(jìn)行結(jié)晶，減緩結(jié)晶速率，使產(chǎn)品質(zhì)量更穩(wěn)定；此方法操作簡單，可用于丙谷二肽的規(guī)?；a(chǎn)。
【具體實施方式】
[0017]實施例1
本實施例中，活性吸附劑中原料的重量配比為:白炭黑30%、黑炭黑65%、離子交換樹脂3%、水2%?；旌先苊讲捎皿w積比為1:1的甲醇和二氯甲烷混合而成。
[0018](I)將15Kg內(nèi)毒素不合格的丙谷二肽在75Kg的水中溶解，在丙谷二肽料液中加入
2.7Kg活性吸附劑，在45°C、pH值8-10條件下進(jìn)行吸附40分鐘，脫除吸附劑并過四級膜過濾除菌；四級膜孔徑為0.1 u m、0.22 u m、0.1 u m、0.22 u m。
[0019](2)將吸附處理之后的料液壓入結(jié)晶釜內(nèi)，15°C下加入料液體積1.3倍的混合溶媒，攪拌30分鐘，升溫至45°C后加入料液體積4.5倍的混合溶媒，攪拌30分鐘。
[0020](3)采用三合一抽濾機(jī)進(jìn)行過濾、洗滌、干燥，采用料液體積0.5-1倍的混合溶媒進(jìn)行洗滌，冷抽2小時，85°C干燥3小時，得成品共計13.93Kg，收率92.9%，取樣檢測內(nèi)毒素〈0.006EU/mg。
[0021]實施例2本實施例中，活性吸附劑中原料的重量配比為:白炭黑38%、黑炭黑60%、離子交換樹脂
.0.5%、水1.5% ;混合溶媒采用體積比為1:8的乙醇和乙酸乙酯混合而成。
[0022](1)將1OKg丙谷二肽在IOOKg的水中溶解，在丙谷二肽料液中加入1.1Kg活性吸附劑，在50°C、pH值8-10條件下進(jìn)行吸附20分鐘，脫除吸附劑并過四級膜過濾除菌；四級膜孔徑為 0.1 μ m、0.22 μ m、0.1 μ m、0.22 μ m。
[0023](2)將吸附處理之后的料液壓入結(jié)晶釜內(nèi)，18°C加入料液體積1.2倍的混合溶媒，攪拌20分鐘，升溫至35°C后加入料液體積4倍的混合溶媒，攪拌20分鐘。
[0024](3)采用三合一抽濾機(jī)進(jìn)行過濾、洗滌、干燥，采用料液體積0.5-1倍的混合溶媒進(jìn)行洗滌，冷抽2.5小時，85°C干燥2小時，得成品，8.91Kg，收率89.1%，取樣檢測內(nèi)毒素〈0.006EU/mg。
[0025]實施例3
本實施例中，活性吸附劑中原料的重量配比為:白炭黑43%、黑炭黑55%、離子交換樹脂
.1.5%、水0.5% ;混合溶媒采用體積比為1:5的異丙醇和乙酸乙酯混合而成。
[0026](I)將15Kg內(nèi)毒素不合格的丙谷二肽在30Kg水中溶解，在丙谷二肽料液中加入
.0.45Kg活性吸附劑，在40°C、pH值8-10條件下進(jìn)行吸附25分鐘，脫除吸附劑并過四級膜過濾除菌；四級膜孔徑為0.1 μ m、0.22 μ m、0.1 μ m、0.22 μ m。
[0027](2)將吸附處理之后的料液壓入結(jié)晶釜內(nèi)，17°C加入料液體積1.5倍的混合溶媒，攪拌25分鐘，升溫至65°C后加入料液體積3倍的混合溶媒，攪拌40分鐘。
[0028](3)采用三合一抽濾機(jī)進(jìn)行過濾、洗滌、干燥，采用料液體積0.5-1倍的混合溶媒進(jìn)行洗滌，冷抽3小時，85°C干燥2小時，得成品13.74Kg，收率91.6%，取樣檢測內(nèi)毒素〈0.006EU/mg。
[0029]實施例4
本實施例中，活性吸附劑中原料的重量配比為:白炭黑45%、黑炭黑50%、離子交換樹脂2%、水3% ;混合溶媒采用體積比為1:10的甲醇和四氫呋喃混合而成。
[0030](1)將12Kg內(nèi)毒素不合格的丙谷二肽在96Kg水中溶解，在丙谷二肽料液中加入
2.16Kg活性吸附劑，在35°C、pH值8-10條件下進(jìn)行吸附30分鐘，脫除吸附劑并過四級膜過濾除菌；四級膜孔徑為0.1 μ m、0.22 μ m、0.1 μ m、0.22 μ m。
[0031](2)將吸附處理之后的料液壓入結(jié)晶釜內(nèi)，16°C加入料液體積I倍的混合溶媒，攪拌28分鐘，升溫至55°C后加入料液體積5倍的混合溶媒，攪拌25分鐘。
[0032](3)采用三合一抽濾機(jī)進(jìn)行過濾、洗滌、干燥，采用料液體積0.5-1倍的混合溶媒進(jìn)行洗滌，冷抽2小時，85°C干燥2.5小時，得成品10.5公斤，收率87.5%，取樣檢測內(nèi)毒素〈0.006EU/mg。
【權(quán)利要求】
1.一種丙谷二肽原料藥中內(nèi)毒素的去除方法，其特征在于其包括下述步驟: (1)將丙谷二肽在2-10倍重量的水中溶解，在丙谷二肽料液中加入活性吸附劑，在35-500C、pH值8-10條件下進(jìn)行吸附20-40分鐘，脫除吸附劑并過四級膜過濾除菌；所述活性吸附劑包括下述重量配比的原料:白炭黑30-45%、黑炭黑50-65%、離子交換樹脂0.5-3%,水 0.5-3% ； (2)將吸附處理之后的料液壓入結(jié)晶釜內(nèi)，加入混合溶媒進(jìn)行結(jié)晶；所述混合溶媒為甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃中的兩種混合而成； (3)過濾，洗滌，干燥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的丙谷二肽原料藥中內(nèi)毒素的去除方法，其特征在于所述活性吸附劑包括下述重量配比的原料:白炭黑38-43%、黑炭黑55-60%、離子交換樹脂1.5_2%、水1.5-3%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的丙谷二肽原料藥中內(nèi)毒素的去除方法，其特征在于所述丙谷二肽為內(nèi)毒素不合格品。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的丙谷二肽原料藥中內(nèi)毒素的去除方法，其特征在于所述活性吸附劑為丙谷二肽料液質(zhì)量的0.5-3.0%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的活性吸附劑及其在丙谷二肽生產(chǎn)中的應(yīng)用，其特征在于所述步驟(1)中四級膜孔徑為 0.liim、0.22iim、0.lum.0.22 u m0
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的丙谷二肽原料藥中內(nèi)毒素的去除方法，其特征在于所述步驟(2)中兩種溶媒的體積比為1:1-1:10。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的活性吸附劑及其在丙谷二肽生產(chǎn)中的應(yīng)用，其特征在于所述步驟(2)中溶媒結(jié)晶為:15-18°C下加入料液體積1-1.5倍的混合溶媒，攪拌20-30分鐘，然后升溫35-65°C，加入料液體積3-5倍的混合溶媒，攪拌20-40分鐘。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的活性吸附劑及其在丙谷二肽生產(chǎn)中的應(yīng)用，其特征在于所述步驟(3)中采用三合一抽濾機(jī)進(jìn)行過濾、洗滌、干燥，采用料液體積0.5-1倍的混合溶媒進(jìn)行洗滌，冷抽2-3小時，85°C干燥2-3小時。
【文檔編號】C07K1/14GK103626838SQ201310605516
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2013年11月26日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月26日
【發(fā)明者】李斌水, 徐浙龍, 張慶斌, 何連順 申請人:精晶藥業(yè)股份有限公司