一種左布比卡因的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于化學(xué)合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種左布比卡因的制備方法。本發(fā)明的左布比卡因的制備方法，采用市場(chǎng)上常見(jiàn)的左哌啶酰胺作為起始原料和溴丁烷反應(yīng)，加入少許碘化鈉或者碘酸鉀作為催化劑，溴丁烷采用滴加的方式，反應(yīng)速度快，僅需4個(gè)小時(shí)，一步即可得到左布比卡因。本發(fā)明的左布比卡因的制備方法，反應(yīng)步驟短，僅為一步反應(yīng)，得到產(chǎn)品化學(xué)純度及光學(xué)純度高，避免了再用酒石酸拆分這一環(huán)節(jié)，且反應(yīng)時(shí)間短，工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】一種左布比卡因的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于化學(xué)合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種左布比卡因的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]左布比卡因主要用于外科硬膜外阻滯麻醉，其化學(xué)名為1-丁基-N_(2，6-二甲基苯基)-哌唳-2-甲酰胺，英文名稱為L(zhǎng)evobupivacaine,分子式為C18H32C1N20,其結(jié)構(gòu)式為:
現(xiàn)有技術(shù)中，常用哌啶酰胺作為起始原料和溴丁烷反應(yīng)，用碳酸鉀作為縛酸劑，DMF做反應(yīng)溶劑得到布比卡因，該反應(yīng)收率較低，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，40個(gè)小時(shí)左右，且純度低，得到布比卡因然后再用D-酒石酸做拆分劑拆分得到左布比卡因，且拆分效果不好，收率偏低，造成工藝繁瑣，生產(chǎn)成本高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]為了解決上述的技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種左布比卡因的制備方法。
[0004]本發(fā)明是通過(guò)下述的技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的:
一種左布比卡因的制備方法，包括下述的步驟:
(a)反應(yīng)釜清洗干凈，烘干，備用，無(wú)水碳酸鉀、碘化鈉及N，N-二甲基甲酰胺做無(wú)水處理后備用；
(b)向反應(yīng)釜中加入碘化鈉、碳酸鉀，左哌啶酰胺，同時(shí)加入反應(yīng)溶劑N，N-二甲基甲酰胺，攪拌，加熱到68~73°C，在滴加裝置中加入1-溴正丁烷，慢慢滴加到反應(yīng)液中，控制溫度在75°C以下，約3.5-4小時(shí)滴加完畢，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，外溫升至83~88°C，內(nèi)溫78~83°C，保溫反應(yīng)約16~18小時(shí)；
(c)液相監(jiān)控反應(yīng)完畢后，熱過(guò)濾，濾餅加入洗滌用N，N-二甲基甲酰胺中攪拌10分鐘，過(guò)濾，將水加入到合并的濾液中，控制溫度小于40°C，迅速有大量固體析出，同時(shí)放出熱量，室溫放置過(guò)夜，過(guò)濾，洗滌水洗滌固體，在溫度57~62°C、壓強(qiáng)-0.09Mpa條件下干燥4h,即得。
[0005]上述的左布比卡因的制備方法中，所述的步驟(b)中溶劑N，N_ 二甲基甲酰胺的加入量為2.0-2.5L/kg左哌啶酰胺。
[0006]上述的左布比卡因的制備方法中，所述的步驟(b)中左哌啶酰胺與1-溴正丁烷的用量摩爾比為1:1.1。
[0007]上述的左布比卡因的制備方法中，所述的步驟(b)中碳酸鉀的與左哌啶酰胺的用量摩爾比為1.2:1。
[0008]上述的左布比卡因的制備方法中，所述的步驟(b)中碘化鈉的用量為左哌啶酰胺重量的1.5-2.0%。
[0009]上述的左布比卡因的制備方法中，所述的步驟(c)中洗滌用N，N_ 二甲基甲酰胺的用量為2.0-2.5L/kg左哌啶酰胺。
[0010]上述的左布比卡因的制備方法中，所述的步驟(c)中析出固體時(shí)加水量為4.0-5.0L/ kg左哌啶酰胺。
[0011]上述的左布比卡因的制備方法中，所述的步驟(c)中洗滌固體時(shí)加水量為4.0-5.0L/ kg左哌啶酰胺。
[0012]上述的左布比卡因的制備方法，其詳細(xì)步驟為:
(a)反應(yīng)釜清洗干凈，烘干，備用，無(wú)水碳酸鉀、碘化鈉及N，N-二甲基甲酰胺做無(wú)水處理后備用；
(b)向反應(yīng)釜中加入63.3g碘化鈉、2.50kg碳酸鉀，3.50kg左哌啶酰胺，同時(shí)加入反應(yīng)溶劑7.8LN，N-二甲基甲酰胺，攪拌，加熱到68~73°C，在滴加裝置中加入2.19kg 1-溴正丁烷，慢慢滴加到反應(yīng)液中，控制溫度在75°C以下，約3.5-4小時(shí)滴加完畢，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，外溫升至83~88°C，內(nèi)溫78~83°C，保溫反應(yīng)約16~18小時(shí)；
(c)液相監(jiān)控反應(yīng)完畢后，熱過(guò)濾，濾餅加入洗滌 用7.5L N，N-二甲基甲酰胺中攪拌10分鐘，過(guò)濾，將15.3L水加入到合并的濾液中，控制溫度小于40°C，迅速有大量固體析出，同時(shí)放出熱量，室溫放置過(guò)夜，過(guò)濾，用洗滌水15.3L洗滌固體，在溫度57~62 °C、壓強(qiáng)-0.09Mpa條件下干燥4h,即得。
[0013]本發(fā)明中，1-溴正丁烷的滴加速度很關(guān)鍵，當(dāng)?shù)渭铀俣冗^(guò)快時(shí)，反應(yīng)不夠完全，滴加速度慢時(shí)，會(huì)出現(xiàn)副反應(yīng)增多，雜質(zhì)增多。
[0014]本發(fā)明的化學(xué)反應(yīng)式為:
【權(quán)利要求】
1.一種左布比卡因的制備方法，包括下述的步驟:反應(yīng)釜清洗干凈，烘干，備用，無(wú)水碳酸鉀、碘化鈉及N，N-二甲基甲酰胺做無(wú)水處理后備用;向反應(yīng)釜中加入碘化鈉、碳酸鉀，左哌啶酰胺，同時(shí)加入反應(yīng)溶劑N，N-二甲基甲酰胺，攪拌，加熱到68~73°C，在滴加裝置中加入1-溴正丁烷，慢慢滴加到反應(yīng)液中，控制溫度在75°C以下，約3.5-4小時(shí)滴加完畢，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，外溫升至83~88°C，內(nèi)溫78~83°C，保溫反應(yīng)約16~18小時(shí)；液相監(jiān)控反應(yīng)完畢后，熱過(guò)濾，濾餅加入洗滌用N，N-二甲基甲酰胺中攪拌10分鐘，過(guò)濾，將水加入到合并的濾液中，控制溫度小于40°C，迅速有大量固體析出，同時(shí)放出熱量，室溫放置過(guò)夜，過(guò)濾，洗滌水洗滌固體，在溫度57~62°C、壓強(qiáng)-0.09Mpa條件下干燥4h，即得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的左布比卡因的制備方法，其特征在于，所述的步驟(b)中溶劑N, N- 二甲基甲酰胺的加入量為2.0-2.5L/kg左哌啶酰胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的左布比卡因的制備方法，其特征在于，所述的步驟(b)中左哌啶酰胺與1-溴正丁烷的用量摩爾比為1:1.1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的左布比卡因的制備方法，其特征在于，所述的步驟(b)中碳酸鉀的與左哌啶酰胺的用量摩爾比為1.2:1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的左布比卡因的制備方法，其特征在于，所述的步驟(b)中碘化鈉的用量為左哌啶酰胺用量的1.5-2.0%。
6.根據(jù)權(quán)利要求 1所述的左布比卡因的制備方法，其特征在于，所述的步驟(c)中洗滌用N，N- 二甲基甲酰胺的用量為2.0-2.5L/kg左哌啶酰胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的左布比卡因的制備方法，其特征在于，所述的步驟(c)中析出固體時(shí)加水量為4.0-5.0L/ kg左哌啶酰胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的左布比卡因的制備方法，其特征在于，所述的步驟(c)中洗滌固體時(shí)加水量為4.0-5.0L/ kg左哌啶酰胺。
9.權(quán)利要求1所述的左布比卡因的制備方法，詳細(xì)步驟為:(a)反應(yīng)釜清洗干凈，烘干，備用，無(wú)水碳酸鉀、碘化鈉及N，N-二甲基甲酰胺做無(wú)水處理后備用；(b)向反應(yīng)釜中加入63.3g碘化鈉、2.50kg碳酸鉀，3.50kg左哌啶酰胺，同時(shí)加入反應(yīng)溶劑7.8LN，N-二甲基甲酰胺，攪拌，加熱到68~73°C，在滴加裝置中加入2.19kg 1-溴正丁烷，慢慢滴加到反應(yīng)液中，控制溫度在75°C以下，3.5-4小時(shí)滴加完畢，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，外溫升至83~88°C，內(nèi)溫78~83°C，保溫反應(yīng)約16~18小時(shí)；(c)液相監(jiān)控反應(yīng)完畢后，熱過(guò)濾，濾餅加入洗滌用7.5L N，N-二甲基甲酰胺中攪拌10分鐘，過(guò)濾，將15.3L水加入到合并的濾液中，控制溫度小于40°C，迅速有大量固體析出，同時(shí)放出熱量，室溫放置過(guò)夜，過(guò)濾，用洗滌水15.3L洗滌固體，在溫度57~62 °C、壓強(qiáng)-0.09Mpa條件下干燥4h,即得。
【文檔編號(hào)】C07D211/60GK103664744SQ201310622505
【公開(kāi)日】2014年3月26日 申請(qǐng)日期:2013年11月30日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月30日
【發(fā)明者】尤曉明, 李洋, 張國(guó)棟, 王顯濤, 延云峰, 魏文祥 申請(qǐng)人:山東永泰化工有限公司