制備美托咪啶的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備美托咪啶的方法，根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的制備美托咪啶的方法可以高效的制備美托咪啶，并且本發(fā)明采用廉價(jià)的4-咪唑衍生物和1-(2，3，-二甲基苯基)乙酮作為原料，僅通過三步反應(yīng)即可制備得到了美托嘧啶產(chǎn)品，工藝條件簡單，易控制，有利于工業(yè)化大批量生產(chǎn)，同時(shí)利用本發(fā)明實(shí)施例的制備美托咪啶的方法制備美托嘧啶的收率可以達(dá)到76％，產(chǎn)品純度可以達(dá)到99.5％。
【專利說明】制備美托咪啶的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，具體而言，本發(fā)明涉及一種制備美托咪啶的方法?！颈尘凹夹g(shù)】
[0002]美托咪啶(也稱美托咪定，見式I所示化合物)，化學(xué)名為4-[1-(2，3_ 二甲基苯基)乙基]-1 H-咪唑,是兩種光學(xué)異構(gòu)體的等比例的外消旋混合物,其由芬蘭Or i on Pharma公司和美國Abott公司合作研發(fā)，2000年3月在美國首次上市，2004年I月在日本上市。美托咪啶為α 2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，在高血壓、心動(dòng)過緩(降低心率)、警覺和止疼的調(diào)節(jié)起到重要的藥用作用，同時(shí)，美托咪啶的右旋異構(gòu)體還是活性成分的麻醉劑。
[0003]US4443466A公開以2，3_ 二甲基苯甲醛為起始原料，經(jīng)格氏、氯化、再與四氯化鈦反應(yīng)得到美托咪啶，該方法步驟短，但是在四氯化鈦發(fā)生傅克酰化反應(yīng)時(shí)，收率極低。
[0004]J Chem Soc Perkin Trans, 1984, (3):481-486 公開了以咪唑?yàn)槠鹗荚希赺78°C下，經(jīng)丁基鋰作用，上雙保護(hù)基，得到N，N- 二甲基磺?；溥?，再在-78°C下，經(jīng)丁基鋰作用，發(fā)生親和加成，再在_78°C再發(fā)生反應(yīng)，最后經(jīng)處理得到美托咪啶，該方法的-78 °C反應(yīng)條件太苛刻。
[0005]US4544664A公開了用4_咪唑甲酸甲酯與2，3_ 二甲基苯溴化鎂和甲基溴化鎂反應(yīng)，再經(jīng)還原，催化加氫得到美托咪啶，此方法所使用的原料4-咪唑甲酸甲酯價(jià)格昂貴。
[0006]J.Med Chem, 1994, 37 (9):1328-1335公開了以4_咪唑甲醇為原料，經(jīng)氧化、N保護(hù)、格氏、氧化、格氏、脫水、催化加氫得到美托咪唳，該方法與US4544664A公開的方法類似，同樣存在路線長，重復(fù)多次氧化和格氏反應(yīng)，成本高的缺點(diǎn)。
[0007]J.Med Chem, 1996,39(15):3001-3013 公開了以咪唑?yàn)樵?，與碘反應(yīng)得到 2，4，
5-三碘咪唑，再經(jīng)N保護(hù)、格氏、氧化、格氏脫水，催化加氫得到美托咪啶，該方法亦存在路線長，重復(fù)多次氧化和格氏反應(yīng)，成本高等缺點(diǎn)。
[0008]CN101235272A公開了以4_碘-1-三苯基甲基-1H-咪唑，2，3- 二甲基苯甲醛為起始原料，經(jīng)格氏、氧化、格氏、消去、堿化、催化加氫得到美托咪啶，該方法反應(yīng)涉及7步反應(yīng)，路線較長，其中經(jīng)過了 2次格氏反應(yīng)，增加了工藝成本。
[0009]CN102753532A公開了以2，3-二甲基-苯甲酸為起始原料，經(jīng)酯化、?；h(huán)合、催化氫化等得到美托咪啶，此方法的缺點(diǎn)在于其工藝步驟長，涉及7步反應(yīng)，其中有兩步涉及高壓催化氫化反應(yīng)，導(dǎo)致合成工藝復(fù)雜、能耗高，同時(shí)工藝中，使用了在醫(yī)藥領(lǐng)域中較為禁忌的重金屬鉛。
[0010]綜上所述，現(xiàn)有制備美托咪啶的技術(shù)存在原料來源困難且價(jià)格昂貴、而且需要使用保護(hù)基和脫保護(hù)基、路線冗長、反應(yīng)條件苛刻、難以控制、可操作性差、生產(chǎn)設(shè)備要求高、安全環(huán)保壓力大、產(chǎn)品純化困難、收率低等缺點(diǎn)，因此無法滿足工業(yè)化生產(chǎn)的需求。
[0011]因此，現(xiàn)有的制備美托咪啶的方法有待進(jìn)一步改善。

【發(fā)明內(nèi)容】
[0012]本發(fā)明旨在至少在一定程度上解決上述技術(shù)問題之一。為此，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提出一種制備美托咪啶的方法，該方法合成工藝路線短，起始原料廉價(jià)易得，所有中間體易于純化且后處理簡單，產(chǎn)物純度高、收率高，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0013]在本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明提出了一種制備美托咪啶的方法。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，該方法包括:
[0014]I)將式2所示化合物與式3所示化合物接觸，以便生成式4所示化合物，
[0015]
【權(quán)利要求】
1.一種制備式I所示化合物的方法，其特征在于，包括: 1)將式2所示化合物與式3所示化合物接觸，以便生成式4所示化合物； 2)在存在鎂或格氏試劑時(shí)，使所述式4所示化合物與式5所示化合物接觸，以便生成式6所示化合物；以及 3)使所述式6所示化合物發(fā)生還原反應(yīng)，以便獲得所述式I所示化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟I)中，在第一溶劑中，在存在堿時(shí)，將所述式2所示化合物與所述式3所示化合物接觸， 其中，所述第一溶劑為選自N-甲基吡咯烷酮、甲苯、N-N 二甲基甲酰胺、乙腈、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷和水中的至少一種，優(yōu)選乙腈和四氫呋喃的至少一種， 所述堿為有機(jī)堿或無機(jī)堿，優(yōu)選三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、氫氧化鈉和氫氧化鉀中的至少一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，在步驟I)中，所述式2所示化合物與所述式3所示化合物的摩爾比為1:0.95~3.0，優(yōu)選1:1.0~2.0，更優(yōu)選1:1.05。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，步驟I)進(jìn)一步包括: 1-1)將所述式2所示化合物和所述式3所示化合物溶解于所述第一溶劑中； 1-2)在-10~30攝氏度，優(yōu)選-5~12攝氏度，更優(yōu)選O~10攝氏度的溫度下，向步驟1-1)中所得到的混合物中加入所述堿； 1-3)將步驟1-2)中所得到的混合物的溫度控制在-10~40攝氏度，優(yōu)選15~30攝氏度，更優(yōu)選20~25攝氏度，保持I~24h，優(yōu)選6~24h，更優(yōu)選12~18h，以便生成所述式4所示化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟2)中，在第二溶劑中，在存在鎂或格氏試劑時(shí)，使所述式4所示化合物與所述式5所示化合物接觸，其中，所述第二溶劑為選自四氫呋喃、甲基四氫呋喃、乙醚、甲基乙基醚和甲基叔丁基醚中的至少一種，優(yōu)選為四氫呋喃和乙醚中的至少一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，在步驟2)中，所述格氏試劑為R3MgR4，其中，R3為H、甲基、乙基、異丙基、叔丁基或苯基，優(yōu)選異丙基、甲基或乙基；R4為鹵素，優(yōu)選Cl或Br, 優(yōu)選地，所述格氏試劑為選自甲基氯化鎂、甲基溴化鎂、乙基氯化鎂、乙基溴化鎂、異丙基氯化鎂或異丙基溴化鎂，更優(yōu)選地，所述格氏試劑為選自甲基氯化鎂或異丙基溴化鎂。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，步驟2)進(jìn)一步包括: 2-1)將所述式4所示化合物溶解于所述第二溶劑中； 2-2)將預(yù)先溶解于所述第二溶劑中的所述格氏試劑加入到步驟2-1)所得到的混合物中； 2-3)在-10~30攝氏度，優(yōu)選15~25攝氏度的溫度下，向步驟2_2)所得到的混合物中加入預(yù)先溶解于所述第二溶劑中的所述式5所示化合物，其中，所述式4所示化合物與所述式5所示化合物的摩爾比為1:0.95~3.0，優(yōu)選1:1.0~2.0，更優(yōu)選1:1.05 ; 2-4)將步驟2-3)中所得到的混合物的溫度控制在-10~30攝氏度，優(yōu)選15~25攝氏度，并且維持I~24h，優(yōu)選I~12h，更優(yōu)選3~6h，以便生成所述式6所示化合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟3)中，在存在酸和催化劑時(shí)，使所述式6所示化合物發(fā)生還原反應(yīng)，其中，所述酸為選自濃鹽酸、氫溴酸、醋酸和P-苯甲磺酸中的至少一種，優(yōu)選濃鹽酸 和醋酸中的至少一種；所述催化劑為5%或10%的鈀-碳催化劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，在步驟3)中，所述還原反應(yīng)是在0.1~0.6MPa的壓力和65~85攝氏度的溫度下進(jìn)行3~18h而完成的。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述式3所示化合物為選自N，N-二甲基磺?；取, N-二甲基磺?；濉⑷交谆群腿交谆逯械闹辽僖环N，優(yōu)選N，N- 二甲基磺?；群腿交谆戎辽僖环N，更優(yōu)選N，N- 二甲基磺酰基氯。
【文檔編號(hào)】C07D233/58GK103664788SQ201310639011
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2013年12月4日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月4日
【發(fā)明者】許勇, 李莉娥, 王學(xué)海, 李 杰, 樂洋, 江曦, 馮權(quán)武, 楊仲文, 肖強(qiáng), 田華, 楊菁 申請人:人福醫(yī)藥集團(tuán)股份公司