一種用于神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域的新型pet顯像劑前體及標(biāo)準品的合成方法
【專利摘要】一類新型PET顯像劑前體及標(biāo)準品及其制備方法，以4-硝基肉桂醛、對甲氧基苯乙胺為反應(yīng)起始物，合成了前體（化合物10）4-(6-(2-對甲苯磺酸乙酯基)-氧基-2-喹啉基)-N-叔丁氧羰基-N-正戊基-（[N-甲基-N-叔丁氧羰基]-2-[4'-（甲氨基）苯基]-苯并噻唑苯胺）-6-醚基）苯胺和標(biāo)準品（化合物25）4-(6-(2-F)-氧基-2-喹啉基)-N-正戊基-（[N-甲基]-2-[4'-（甲氨基）苯基]-苯并噻唑苯胺）-6-醚基）苯胺，同時提供了Aβ蛋白特異性結(jié)合劑11C-6-OH-BTA-1制備的重要中間體（化合物7）的制備方法，制備方法是一種全新的合成路線，步驟簡單，反應(yīng)溫和。
【專利說明】一種用于神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域的新型PET顯像劑前體及標(biāo)準品的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于有機合成領(lǐng)域，具體涉及的是一種用于神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域的新型的PET藥物前體化合物和其標(biāo)準對照品(如下圖1)的開發(fā)合成。
【背景技術(shù)】
[0002]神經(jīng)分子影像是當(dāng)前核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的前沿與熱點，尤其是以正電子發(fā)射計算機斷層攝影(positron emission tomography, PET)為代表的核醫(yī)學(xué)分子影像技術(shù)為藥物的快速研發(fā)提供了一個嶄新的、強有力的高技術(shù)平臺。應(yīng)用放射性示蹤劑進行中樞神經(jīng)系統(tǒng)的顯像研究，可以闡明神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展機理，選擇、確立治療方案，還可以為治療藥物的研制提供指導(dǎo)。目前對神經(jīng)退行性疾病的診斷主要根據(jù)臨床癥狀并排除其他疾病，由于癥狀的非特異性、程度評價的主觀性及心理學(xué)、腦電圖、CT、MRI沒有特異性，使診斷缺乏準確性，最主要還有不能早期診斷。
[0003]最新人口普查表明，現(xiàn)在我國60歲以上的老年人口有1.3億，我國已經(jīng)提前步入老齡化社會。到2050年將達到4.39億，占總?cè)丝诘?/4。隨著人口老齡化，神經(jīng)退行性疾病已經(jīng)成為目前最主要的慢性疾病，有明顯遞增趨勢，以發(fā)展中國家增長速度最快，給社會、家庭帶來沉重的精神和經(jīng)濟負擔(dān)，并且具有年輕化趨勢。如老年性癡呆和帕金森氏病的患病人數(shù)目前已達1500萬以上。人口老齡化和老年變性疾病對社會、家庭和醫(yī)學(xué)界造成巨大的壓力和負擔(dān)。目前無有效的早期診斷和治療方法，是一個嚴重的社會問題。神經(jīng)退行性疾病的早期診斷有助于早期干預(yù)和治療，從而給患者的生活質(zhì)量帶來長期益處。尤其是近年來關(guān)于神經(jīng)保護劑的研究越來越深入，如果將來能夠延緩甚至阻止神經(jīng)變性進程和臨床癥狀出現(xiàn)，盡早確定高危人群和診斷就顯得更為必要，許多研究表WAP蛋白和tau蛋白和神經(jīng)退行性疾病具有密切聯(lián)系。
[0004]A ^蛋白沉積可常見于AD、Lewy小體相關(guān)型癡呆(Lewy小體型癡呆(dementiawith Lewy bodies, DLB)和帕金森病型癡呆(Parkinson，s disease with dementia,PDD))0 Rodrigue K M等總結(jié)出至少20%的健康老年人也有A P蛋白沉積。目前應(yīng)用于PET領(lǐng)域的A P蛋白特異性結(jié)合劑nC-6-0H-BTA-l ([11C] -PIB,化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下)
【權(quán)利要求】
1.一種如式10所示的4- (6- (2-對甲苯磺酸乙酯基)-氧基-2-喹啉基)-N-叔丁氧羰基-N-正戊基-([N-甲基-N-叔丁氧羰基]-2-[4’ -(甲氨基)苯基]-苯并噻唑苯胺)-6-醚基)苯胺的制備方法，其步驟為: (1)氮氣保護下，4-硝基肉桂醛和對甲氧基苯乙胺，質(zhì)量比為1:1.25~2，于130-140°C反應(yīng)，得到化合物I ;
2.權(quán)利要求1中化合物7的制備方法，其步驟為: (I)氮氣保護下將化合物11于二氯甲烷溶液中加入IM的BBr3的二氯甲烷溶液，反應(yīng).16-24h得化合物12，質(zhì)量比為1:19~38 ;
3.權(quán)利要求1中化合物7的制備方法，其步驟為: (1)在隊保護下，化合物ll、SnCl2、EtOH、于回流反應(yīng)80-150min，得化合物物17.其中化合物11、SnCl2質(zhì)量比為1:3~10 ;
4.一種如式25所示的4-(6-(2-F)_氧基-2-喹啉基)-N-正戊基-([N-甲基]-2-[4’-(甲氨基)苯基]-苯并噻唑苯胺)-6-醚基)苯胺制備方法,其合成路線如下:
【文檔編號】C07D417/12GK103613589SQ201310639857
【公開日】2014年3月5日 申請日期:2013年11月29日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月29日
【發(fā)明者】桂媛, 徐志紅, 歐陽兆烽, 楊霖龍, 馬文龍, 高云虎, 管一暉, 張政偉, 孔艷艷 申請人:江蘇華益科技有限公司, 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院