IeodomycinA和B立體選擇性合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及對(duì)鏈狀不飽和酯IeodomycinA和B不對(duì)稱合成的方法,以香葉醇(geraniol)為原料,經(jīng)Swern氧化,間氯過氧苯甲酸環(huán)氧化反應(yīng),Wittig反應(yīng),高碘酸氧化切斷反應(yīng)來制備中間體5。中間體2乙酰乙酸甲酯,經(jīng)過兩步與三甲基氯硅烷反應(yīng)制得。關(guān)鍵中間體9的合成通過烯醇硅醚8和醛5在四異丙醇鈦/(S)-BINOL的催化作用下合成得到。再通過羥基誘導(dǎo)的還原反應(yīng)得到最終產(chǎn)物IeodomycinA和B。該合成路線總共8步,設(shè)計(jì)簡(jiǎn)單合理,原料價(jià)廉易得,產(chǎn)物收率高,且光學(xué)純度高。
【專利說明】Ieodomyc in A和B立體選擇性合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域,具體涉及一類天然抗菌、抗腫瘤化合物IeodomycinA.和B的不對(duì)稱合成新方法。
技術(shù)背景
[0002]天然產(chǎn)物Ieodomycin A和B (見圖1)是Shin等人首次分離得到的一種具有抗癌、抗菌活性類海洋真菌的次級(jí)代謝產(chǎn)物。生物活性測(cè)試發(fā)現(xiàn)該化合物對(duì)于對(duì)枯草芽孢桿菌,大腸桿菌具有高效的抑制作用,且對(duì)人體的癌細(xì)胞有較高的細(xì)胞毒性。由于其較好的生物活性,吸引了合成化學(xué)家、生物學(xué)家及藥理學(xué)家的極大興趣。
[0003]目前文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)的合成化合物IeodomycinA和B的方法存在著要么合成步驟長(zhǎng),要么需要用到較大量的昂貴的手性助劑等問題。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0004]本發(fā)明提供的Ieodomycin A和B的合成方法旨在改進(jìn)存在的合成步驟多、合成成本高等問題,為Ieodomycin A和B的合成提供一條全新的合成工藝路線。
[0005]具體路線如圖2所示。已有的工藝路線要么步驟長(zhǎng)達(dá)15步,要么利用昂貴的Evans手性助劑,而我們提供的合成工藝路線利用不對(duì)稱的Mukaiyama羥醛反應(yīng)為關(guān)鍵反應(yīng)來構(gòu)建碳-3位羥基的手性中心,原料采用價(jià)格低廉的乙酰乙酸乙酯和香葉醇;手性的引入利用便宜的四異丙醇鈦和催化量的(R)-BINOL來引入。在我們的工藝路線里,中間體5的合成以香葉醇(geraniol)為原料,經(jīng)過四步簡(jiǎn)單的反應(yīng)得到,包括Swern氧化,間氯過氧苯甲酸環(huán)氧化反應(yīng),Wittig反應(yīng),高碘酸氧化切斷反`應(yīng)來制備中間體5。而中間體2則由乙酰乙酸甲酯為原料,經(jīng)過兩步與三甲基氯硅烷的簡(jiǎn)單反應(yīng)制得。關(guān)鍵中間體9的合成具體是通過烯醇硅醚8和醛5在四異丙醇鈦/ C?)-BINOL的催化作用下合成得到,利用8%的四異丙醇鈦/和16%的C?)-BINOL配比體系,外加一定量的分子篩的組合,催化合成碳-3位的手性羥基。然后在合成制備化合物9的基礎(chǔ)上,再通過羥基誘導(dǎo)的還原反應(yīng)得到最終產(chǎn)物Ieodomycin A和B。整個(gè)路線是典型的二分法合成路線,工藝路線簡(jiǎn)單,原料便宜易得,極大地降低了合成成本,產(chǎn)物對(duì)映選擇性高,ee值高大90%。
[0006]結(jié)合附圖2,本發(fā)明涉及的具體反應(yīng)步驟包括:
1)化合物2的合成
在-78°C條件下,將草酰氯與二甲基亞砜于二氯甲烷中混合,再緩慢滴加香葉醇;加入三乙胺二氯甲烷溶液反應(yīng)得化合物2 ;
2)化合物3的合成
在0°C條件下,將化合物2溶于二氯甲烷,加入間氯過氧苯甲酸充分反應(yīng),飽和碳酸氫鈉溶液終止反應(yīng),二氯甲烷.萃取,飽和氯化鈉溶液洗滌,無水硫酸鈉干燥,過濾,減壓蒸出溶劑后經(jīng)柱色譜分離得3 ;
3)化合物4的合成在O °c條件下,取三苯基磷甲基溴鎗鹽,在氮?dú)獗Wo(hù)下加入新蒸的四氫呋喃溶液,在充分?jǐn)嚢柘?,緩慢滴加正丁基鋰溶液,I小時(shí)后,將反應(yīng)瓶置于-78°C,緩慢滴加已溶于四氫呋喃的化合物2,常溫充分反應(yīng),水淬滅,二氯甲烷萃取,飽和氯化鈉溶液洗滌,無水硫酸鈉干燥,過濾,減壓蒸出溶劑后經(jīng)柱色譜分離得化合物4 ;
4)化合物5的合成
在O °C條件下,化合物4溶于四氫呋喃:水溶液中,加入高碘酸充分反應(yīng),飽和碳酸氫鈉溶液終止反應(yīng),二氯甲烷萃取,飽和氯化鈉溶液洗滌,無水硫酸鈉干燥,過濾,減壓蒸出溶劑后經(jīng)柱色譜分離得淺黃色油狀液體化合物5 ;
5)化合物7的合成
取乙酰乙酸甲酯溶于正己烷,加入三乙胺,降溫至0°C,充分?jǐn)嚢柘录尤肴谆裙柰槭覝叵路磻?yīng)18個(gè)小時(shí),硅藻土過濾,濾液濃縮減壓蒸餾得到化合物7 ;
6)化合物8的合成
取二異丙基胺基鋰?yán)鋮s至_78°C,滴加化合物7的四氫呋喃溶液,反應(yīng)30分鐘,緩慢加入三甲基氯硅烷溶液,升溫至0°C,在0°C下再反應(yīng)I小時(shí);在低于25°C,水泵旋蒸除去大部分溶劑后,加入正己烷稀釋,再水泵旋蒸出去大部分溶劑,如此重復(fù)三次后過濾除去固體析出物得到烯醇硅醚化合物8的粗產(chǎn)品;
7)化合物9的合成 在室溫下,四異丙醇鈦加入到裝有新烘好的4A分子篩和(ZP)-BINOL中加入四氫呋喃,室溫反應(yīng)I小時(shí);將反應(yīng)液降溫至_78°C,加入化合物5反應(yīng)30分鐘后,取化合物8烯醇硅醚的四氫呋喃溶液緩慢加入到反應(yīng)液中,在_78°C下反應(yīng)2小時(shí)后升溫至室溫,并在室溫下再反應(yīng)16小時(shí);重新降溫至_78°C,加入三氟乙酸,又升溫至室溫,并在室溫下反應(yīng)I小時(shí);反應(yīng)結(jié)束后加入乙酸乙酯稀釋,并加入飽和碳酸氫鈉溶液中和酸性;有機(jī)相用乙酸乙酯萃取,合并的有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗滌后經(jīng)無水硫酸鈉干燥,濃縮,硅膠快速柱層析色譜分離得到無色油狀液體化合物9 ;
8)Ieodomycin A 的合成
將三醋酸基硼氫化三甲胺溶解在無水乙腈中,室溫下加入冰醋酸,在室溫下攪拌30分鐘后冷卻至_20°C ;將化合物9溶于體積比1:1的冰醋酸/無水乙腈溶液,緩慢加入反應(yīng)液中,-20°C反應(yīng)2小時(shí);將飽和酒石酸鉀鈉溶液和乙酸乙酯溶液加入反應(yīng)體系中和多余的酸,在室溫下劇烈攪拌30分鐘后,用乙酸乙酯萃取,合并的有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗滌后經(jīng)無水硫酸鈉干燥,濃縮,硅膠快速柱層析色譜分離得到Ieodomycin A ;
9)Ieodomycin B 的合成
將Ieodomycin A溶解于苯中,加入對(duì)甲氧基苯甲酸吡唳鹽,加熱條件下攪拌I小時(shí);將反應(yīng)混合液冷卻至室溫,后用飽和碳酸氫鈉溶液終止反應(yīng),然后用乙酸乙酯萃取,飽和氯化鈉溶液洗滌,無水硫酸鈉干燥,過濾,減壓蒸出溶劑后經(jīng)柱色譜分離得黃色油狀I(lǐng)eodomycins B。
[0007]步驟(4)中所述四氫呋喃:水溶液中四氫呋喃與水體積比為5:3。
[0008]從圖2可以看出,本合成路線設(shè)計(jì)思路新穎獨(dú)特,據(jù)此合成設(shè)計(jì),線性步驟6步,總步驟8步即可實(shí)現(xiàn)Ieodomycin A的不對(duì)稱全合成;線性步驟7步,總步驟9步即可實(shí)現(xiàn)Ieodomycin B的不對(duì)稱全合成,無需昂貴的手性助劑,極大地降低了合成成本。【專利附圖】
【附圖說明】
[0009]圖1 Ieodomycin A 和 B 結(jié)構(gòu)。
[0010]圖2 Ieodomycin A和B的合成路線。
【具體實(shí)施方式】
[0011]為了使本發(fā)明更加清楚明白,以下結(jié)合實(shí)施例,對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說明。應(yīng)當(dāng)理解,此處所描述的具體實(shí)施例僅用以解釋本發(fā)明,并不用于限定本發(fā)明。
[0012]一、化合物2的合成
在-78°C條件下將草酰氯(9 mL, 97.24 mmol)溶于干燥的二氯甲烷(120 mL)中,之后,將二甲基亞砜(14 mL, 194.49 mmol)溶于二氯甲燒(50 mL)中,再混合,15min之后,向混合溶液中再緩慢滴加香葉醇(10.0 g, 64.83 mmol) 30min內(nèi)加完。將三乙胺(66 mL,374.72 mmol)溶于干燥的二氯甲烷(80 mL)中,將此混合液緩慢加入到反應(yīng)瓶中,之后繼續(xù)在-78°C的條件下放應(yīng)I h,隨后將反應(yīng)瓶置于冰水中直至常溫,過夜,點(diǎn)板檢測(cè)反應(yīng)之后用鹽酸溶液淬滅反應(yīng),用乙醚萃取(3 X IOOmL).合并有機(jī)相,用無水硫酸鈉干燥,過濾,減壓蒸出溶劑后經(jīng)柱色譜分離得化合物2,7.88g,收率80%。1H NMR (400 MHz,⑶Cl3):δ 9.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H),5.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H),5.07 (s, 1H),2.25-2.18(m, 4H), 2.16 (s, 3H),1.68 (s, 3H),1.62 (s, 3H)。13CNMR (100 MHz, CDCl3): δ190.02,162.545, 131.86,126.66,122.05,39.84,25.07,24.85,16.89。
[0013]二、化合物3的合成
在(TC時(shí),將化合物2 (7.88 g, 51.76 mmol)溶于二氯甲烷(300 mL)再加入間氯過氧苯甲酸(12.51g,75%, 54.35 mmol)之后再反應(yīng)30分鐘,點(diǎn)板檢測(cè)反應(yīng)至完全結(jié)束,之后用飽和碳酸氫鈉溶液(35 m`L)終止反應(yīng),然后用二氯甲燒.萃取(3 X 80 mL),合并有機(jī)相,飽和氯化鈉溶液洗滌,無水硫酸鈉干燥,過濾,減壓蒸出溶劑后經(jīng)柱色譜分離得3,7.40g,收率 85%。屮 NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 8.0Hz, 1H), 2.71 (t, J = 3.6 Hz, 1H),2.41-2.33 (m, 2H),2.19 (s, 3H),1.78-1.68(m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.28 (s, 3H) 013C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 192.90,164.70,128.73,64.78,59.05,38.97,24.73,23.24,19.25,18.96。
[0014]三、化合物4的合成
在O °C條件下,三苯基磷甲基溴鎗鹽(19.24 g, 98%, 52.78 mmol)加入到圓底燒瓶中,在氮?dú)獗Wo(hù)下加入新蒸的四氫呋喃溶液(89.5 mL),在充分?jǐn)嚢柘孪蛟搼覞嵋褐腥缓缶徛渭诱』?50.59 mmol, 20.2 mL )溶液,觀察到懸濁液逐漸變成鮮艷的橙黃色溶液。I小時(shí)后,將反應(yīng)瓶置于_78°C,在該溫度下通過雙通導(dǎo)管向反應(yīng)瓶中緩慢滴加已溶于四氫呋喃(14.8 mL)中的化合物3 (7.40 g, 43.99 mmol),之后常溫反應(yīng)過夜,點(diǎn)板檢測(cè)反應(yīng)至完全結(jié)束,用水淬滅(20 mL),然后用二氯甲烷萃取(3 X 80 mL),合并有機(jī)相,飽和氯化鈉溶液洗滌,無水硫酸鈉干燥,過濾,減壓蒸出溶劑后經(jīng)柱色譜分離得4,5.49 g,收率75%O1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.56 (ddd, J = 6.4, 10.4, 10.4 Hz, 1H),5.88 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 16.8 Hz, 1H),5.00 (d, J = 10.0 Hz, 1H),2.71 (t,J = 6.2 Hz, 1H), 2.24-2.16 (m, 2H),1.77 (s, 3H),1.70-1.63 (m, 2H),1.30 (s,3H), 1.25 (s, 3H)。13CNMR (100 MHz, CDCl3): δ 138.05,133.07,125.98,11507,64.21, 63.77, 36.39, 27.23, 24.79, 18.88。
[0015]四、化合物5的合成
在O °C條件下,環(huán)氧化物4溶于四氫呋喃:水(5:3,86.4 mL)溶液中,之后,加入高碘酸(8.97 g, 99%, 38.98 mmol).在該溫度下反應(yīng)30 min。點(diǎn)板檢測(cè)反應(yīng)至結(jié)束,之后用飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)終止反應(yīng),然后用二氯甲烷萃取(3 X 60 mL).,合并有機(jī)相,飽和氯化鈉溶液洗滌,無水硫酸鈉干燥,過濾,減壓蒸出溶劑后經(jīng)柱色譜分離得淺黃色油狀液體 5,3.38 g,收率 84%.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.78 (s, 1H),6.54 (ddd,J = 10.8, 16.8, 10.4 Hz, 1H),5.86 (d, J = 10.4 Hz, 1H),5.12 (d, J = 16.8 Hz,1H), 5.03 (d, J = 10.8 Hz, 1H),2.56 (t, J = 8.2 Hz, 1H),2.39 (t, J = 7.4 Hz,1H), 1.77 (s, 3H) Q13CNMR (100 MHz, CDCl3): δ 201.99,136.95,132.88,126.19,115.75,41.91, 31.78,16.69。
[0016]五、化合物7的合成
乙酰乙酸甲酯(6g, 51.7mmol)溶于正己燒(60mL)中,然后加入三乙胺(9.42mL,67.2mmol),降溫至0°C,充分?jǐn)嚢柘录尤肴谆裙柰?7.89mL,62.lmmol),然后反應(yīng)在室溫下進(jìn)行18個(gè)小時(shí)的反應(yīng)后,硅藻土(棉花)過濾,濾液濃縮減壓蒸餾得到化合物7。屯NMR(400 MHz, CDCl3): δ 5.12 (s, 1H),3.65 (s, 3H),2.26 (s, 3H),0.26 (s, 9H)。
[0017]六、化合物8的合成
將新制備的二異丙基胺基鋰(10.48mmOl)冷卻至_78°C,然后向其中滴加(5) (1.79g,
9.53mmol)的四氫呋喃溶液(3mL),滴加完后在該溫度下反應(yīng)半個(gè)小時(shí)后,緩慢加入三甲基氯硅烷(1.67mL,13.33mmol)溶液,然后升溫至0°C,在0°C下再反應(yīng)I個(gè)小時(shí)。接下來,在低于25°C,水泵旋蒸除去大部分溶劑后,加入正己烷稀釋,再水泵旋蒸出去大部分溶劑,如此重復(fù)三次后過濾除去固體析出物得`到8的粗產(chǎn)品,直接用于后面的反應(yīng)。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 4.48 (s, 1H),4.15 (s, 1H),3.94 (s, 1H),3.56 (s, 3H),0.26(s, 9H), 0.24 (s, 9H)。
[0018]七、化合物9的合成
在室溫下,四異丙醇鈦(0.07 mL, 0.024 mmol)加入到裝有新烘好的4A分子篩(1.06g)和(7?)-BINOL(0.14 g, 0.48 mmol)中加入四氫呋喃(12 mL),然后在室溫下反應(yīng)I個(gè)小時(shí)。接下來,將反應(yīng)液降溫至_78°C,加入化合物5(0.38 g, 0.31 mmol),反應(yīng)半個(gè)小時(shí)之后,烯醇硅醚8(2.36g,9.09mmol)的四氫呋喃溶液(3mL)緩慢加入到反應(yīng)液中,在_78°C下反應(yīng)兩個(gè)小時(shí)后升溫至室溫,并在室溫下再反應(yīng)16個(gè)小時(shí)。之后,重新降溫至-78°C,加入三氟乙酸(1.21mL),又升溫至室溫,并在室溫下反應(yīng)I個(gè)小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后加入乙酸乙酯(10 mL)稀釋,并加入飽和碳酸氫鈉溶液中和酸性。有機(jī)相用乙酸乙酯萃取(10X3),合并的有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗滌后經(jīng)無水硫酸鈉干燥,濃縮,硅膠快速柱層析色譜分離(正己烷:乙酸乙酯=10:1)得到無色油狀液體9。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.55 (ddd,J = 10.4, 16.4, 10.8 Hz, 1H),5.87 (d, J = 11.2 Hz, 1H),5.09 (d, J = 17.2 Hz,1H), 4.99 (d, J = 10.0 Hz, 1H),4.10-4.03 (m, 1H),3.74 (s, 3H),3.5 (s, 2H),
2.78-2.64 (m, 2H),1.77 (s, 3H),1.68-1.50 (s, 3H) 013C NMR (100 MHz, CDCl3): δ203.40,167.41,138.59,133.14,125.90,115.08,67.15,52.45,49.62,35.57,34.40,16.58 ; ee 值:90%。
[0019]八、IeodomycinA 的合成
將三醋酸基硼氫化銨(0.55g, 2.lmmol)溶解在無水乙腈(1.5mL)中,室溫下加入冰醋酸(1.5mL),在室溫下攪拌30分鐘后冷卻至_20°C,將化合物9 (0.1g, 0.42mmol)的冰醋酸/無水乙腈溶液(v/V 1:1, ImL)緩慢加入,然后在-20°C下反應(yīng)2h。然后飽和酒石酸鉀鈉溶液(IOmL)和乙酸乙酯溶液(IOmL)加入反應(yīng)體系中和多余的酸,在室溫下劇烈攪拌30分鐘后,用乙酸乙酯萃取(10X3),合并的有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗滌后經(jīng)無水硫酸鈉干燥,濃縮,硅膠快速柱層析色譜分離得到Ieodomycin A,0.09g,產(chǎn)率89%。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 6.56 (ddd, J = 10.4,16.8,10.4 Hz, 1H),5.88 (d, J = 10.4 Hz, 1H),5.09 (d,J= 18.0 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 10.4 Hz, 1H),4.32-4.23 (m, 1H),3.94-3.82 (m,1H), 3.71 (s, 3H), 2.49 (d, J = 5.2 Hz, 2H),2.33-2.08 (m, 2H),1.77 (s, 3H),1.68-1.50 (m, 4H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 173.81,140.02,134.62,126.91,115.49,68.68,66.49,52.10,45.31,43.82,37.41,36.88,16.70。
[0020]九、IeodomycinB 的合成
將Ieodomycin A (100 mg, 0.41 mmol)溶解于苯(15 mL)中,加入對(duì)甲苯橫酸吡唳鹽(20 mg, 0.08 mmol),加熱條件下,攪拌I小時(shí),之后,將反應(yīng)混合液冷卻至室溫,點(diǎn)板檢測(cè)反應(yīng)至結(jié)束,之后用飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)終止反應(yīng),然后用乙酸乙酯萃取(3X 50 mL),合并有機(jī)相,飽和氯化鈉溶液洗滌,無水硫酸鈉干燥,過濾,減壓蒸出溶劑后經(jīng)柱色譜分離得黃色油狀 化合物 Ieodomycin B (76 mg, 88%)。IH NMR (400 MHz, CDCl3):d 6.58 (ddd, J = 17.0, 10.8, 10.8 Hz, 1H),5.89 (d, J= 10.8 Hz, 1H),5.07(dd, J = 17.0, 1.5 Hz, 1H),4.97 (dd, J = 10.8, 1.5 Hz, 1H), 4.28 -4.22 (m, 1H),4.22-4.16 (m, 1H),2.86 (dd, J = 17.0, 5.9 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 17.0, 7.0 Hz,1H), 2.30 - 2.24 (m, 2H),2.21-2.15 (m, 1H),1.83 - 1.79 (m, 2H),1.78 (s, 3H),1.56 - 1.49 (m, 1H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 174.0, 139.0, 134.5,127.6,115.5,78.5, 64.3, 40.1, 38.6, 36.1, 34.9, 16.6,。
[0021 ] 以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例,并不用以限制本發(fā)明,凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)所作的任何修改、等同替換和改進(jìn)等,均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【權(quán)利要求】
1.一種Ieodomycin A和B立體選擇性合成方法.,其特征在于包括如下步驟: 1)化合物2
2.如權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于步驟(4)中所述四氫呋喃:水溶液中四氫呋喃與水體積比為5:3。
【文檔編號(hào)】C07D309/30GK103755568SQ201310661259
【公開日】2014年4月30日 申請(qǐng)日期:2013年12月10日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月10日
【發(fā)明者】黃雙平, 張建廷, 竹承林, 王李平, 王曉季 申請(qǐng)人:江西科技師范大學(xué)