一種奧扎格雷的化學合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種奧扎格雷的化學合成方法，其步驟為：對甲基苯甲醛與1,3-二溴-5,5-二甲基海因（DBDMH）在有機溶劑中于引發(fā)劑作用下，在40-90℃下進行自由基反應得到4-溴甲基苯甲醛，然后4-溴甲基苯甲醛與咪唑在偶極非質(zhì)子溶劑中，在促進劑的作用下于室溫反應得到4-（1-咪唑甲基）苯甲醛，4-（1-咪唑甲基）苯甲醛與醋酸酐在低共熔溶劑中反應得到奧扎格雷。本發(fā)明方法與傳統(tǒng)合成方法相比，原料價廉易得，反應步驟簡短，無需柱層析分離，制備成本低，三廢排放少。本發(fā)明方法適合于工業(yè)化生產(chǎn)奧扎格雷。
【專利說明】一種奧扎格雷的化學合成方法
【技術(shù)領域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化工領域，具體涉及化學合成奧扎格雷的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]奧扎格雷，化學名稱是(E)-4-(l-咪唑甲基)肉桂酸，是日本小野藥品工業(yè)株式會社于1989年以商品名Cataclot投放市場的血栓素合成酶抑制劑，其作用機制是抑制前列腺素(PGH2)生成血栓素(TXA2)，臨床主要用于治療腦血栓及伴隨的運動障礙。目前，奧扎格雷的合成有兩種方法:方法之一是用4-甲基肉桂酸烷基酯為原料，經(jīng)自由基溴代得到4-溴甲基肉桂酸烷基酯，然后在強堿作用下與N-乙?；溥蚧蜻溥蚍磻玫?E)-4-(l-咪唑甲基)肉桂酸烷基酯，隨后水解酯基并酸化得到奧扎格雷[T.Kamijo, R.Yamamoto, et al.，Chem.Pharm.Bull.，1983，31，1213.; K.lizuka, K.Akahane，D.Momose, Highly selective inhibitors of thromboxans, J.Med.Chem.，1981，24，1139-1148.薛敘明，呂春緒，奧扎格雷合成工藝，化工進展，2009，28 (11)，2024-2027 ;王道林，劉偉祿，徐嬌，宋娟，奧扎格雷鈉的合成，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2007，38 (5)，325-326]。這種合成方使用了價格較高的N-乙?；溥蛞约耙?-溴甲基肉桂酸烷基酯與咪唑反應收率低，從而導致該制備方法成本高。另一種奧扎格雷的合成方法是以對甲基苯甲醛為原料，經(jīng)自由基溴代反應得到對溴甲基苯甲醛，然后與咪唑反應得到4- (1-咪唑甲基)苯甲醛，然后再與丙二酸進行克腦文格反應得到奧扎格雷[Chenglong Yu, Baohai Zhao, YihongZhao, and Jimao Lin, A New Route for the Synthesis of Ozagrel Hydrochloride,Organic Preparations and Procedures International，2010, 42，183-185],該方法反應步驟少，但自由基溴代反應中使用價格較高的N-溴代丁二酰亞胺或者是劇毒的溴素，并且溴代產(chǎn)物需要柱層析分離純化，不適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]鑒于現(xiàn)有的化學合成奧扎格雷的兩種方法存在的以上各種問題，本發(fā)明人在前期研究的基礎上，發(fā)展了一種可大`量合成奧扎格雷的新方法，成功地克服了現(xiàn)有奧扎格雷合成技術(shù)中存在的不足。
[0004]本發(fā)明的目的是提供一種操作簡便、成本低、適合于規(guī)?；铣蓨W扎格雷的方法。
[0005]本發(fā)明化學合成奧扎格雷的方法，其步驟如下:
1)對甲基苯甲醛與1,3-二溴-5，5-二甲基海因(DBDMH)在有機溶劑中于引發(fā)劑作用下，在40-90°C下進行自由基反應得到4-溴甲基苯甲醛；
2)將步驟I)得到的4-溴甲基苯甲醛與咪唑在偶極非質(zhì)子溶劑中，在促進劑的作用下于室溫反應得到4- (1-咪唑甲基)苯甲醛；
3)將步驟2)得到的4-(1-咪唑甲基)苯甲醛與醋酸酐在低共熔溶劑中于20-50°C反應得到奧扎格雷。
[0006]本發(fā)明步驟I)自由基溴代反應所用的有機溶劑是四氯化碳或氯化苯等氯代烴或氯代芳烴類溶劑，所用的引發(fā)劑為過氧化苯甲酰或偶氮二異丁腈或日光。
[0007]本發(fā)明步驟2)中所用的偶極非質(zhì)子溶劑可以是丙酮或N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜等，所用的促進劑為氯化銫。
[0008]本發(fā)明步驟3)中所用的低共熔溶劑為甜菜堿鹽酸鹽-尿素低共熔溶劑。
[0009]本發(fā)明的化學合成奧扎格雷的化學反應式如下，其中結(jié)構(gòu)式I為奧扎格雷，結(jié)構(gòu)式2為4-甲基苯甲醛，結(jié)構(gòu)式3為4-溴甲基苯甲醛，結(jié)構(gòu)式4為4- (1-咪唑甲基)苯甲醛。
【權(quán)利要求】
1.一種化學合成奧扎格雷的方法，其步驟如下: 1)對甲基苯甲醛與1,3-二溴-5，5-二甲基海因(DBDMH)在有機溶劑中于引發(fā)劑作用下，在40-90°C下進行自由基反應得到4-溴甲基苯甲醛； 2)將步驟I)得到的4-溴甲基苯甲醛與咪唑在偶極非質(zhì)子溶劑中，在促進劑的作用下于室溫反應得到4- (1-咪唑甲基)苯甲醛； 3)將步驟2)得到的4-(1-咪唑甲基)苯甲醛在低共熔溶劑中與醋酸酐于20-50°C反應得到奧扎格雷。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化學合成奧扎格雷的方法，其特征是所使用的溴化試劑是1，3-二溴-5，5-二甲基海因(DBDMH)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化學合成奧扎格雷的方法，其特征是所用的引發(fā)劑包括偶氮二異丁腈、過氧化苯甲酰和日光。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化學合成奧扎格雷的方法，其特征是所用的促進劑是氯化銫。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化學合成奧扎格雷的方法，其特征是所用的偶極非質(zhì)子溶劑為丙酮、N，N-二甲基甲酰胺及二甲基亞砜。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化學合成奧扎格雷的方法，其特征是所用的低共熔溶劑為甜菜堿鹽酸鹽-尿素低共熔溶劑。`
【文檔編號】C07D233/56GK103613546SQ201310663973
【公開日】2014年3月5日 申請日期:2013年12月11日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月11日
【發(fā)明者】李玉文, 馬翠麗 申請人:青島農(nóng)業(yè)大學