一種具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提出一種具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物，包括該化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、各種同位素、各種異構(gòu)體和各種晶型結(jié)構(gòu)，具有通式I所示的結(jié)構(gòu)：本發(fā)明的具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物，能夠作為腺苷受體的有效拮抗劑，能夠用于治療或預(yù)防因腺苷水平失常引起的病癥。
【專利說(shuō)明】一種具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物。
【背景技術(shù)】
[0002]腺苷是多種生理活動(dòng)中普遍存在的調(diào)節(jié)劑，特別是在心血管和神經(jīng)系統(tǒng)中，通過(guò)與特異性細(xì)胞表面受體的相互作用，調(diào)控多種生理功能。已知的腺苷受體分為A1、A2A、A2B和A3受體，屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族。其中，Al和A3受體通過(guò)與G蛋白結(jié)合抑制腺苷酸環(huán)化酶，引起細(xì)胞cAMP水平降低，而A2A和A2B受體則通過(guò)與G蛋白結(jié)合激活腺苷酸環(huán)化酶，引起細(xì)胞cAMP水平升高。
[0003]在正常的生理?xiàng)l件下，Al腺苷受體水平是恒定的。然而，在應(yīng)激條件下，如局部貧血或炎癥條件下，Al腺苷受體水平會(huì)被上調(diào)。例如在人類哮喘患者的氣道上皮細(xì)胞和支氣管平滑肌中，Al腺苷受體被上調(diào)激活,誘導(dǎo)導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性(airway hyperreactivity)、炎癥和氣道重構(gòu)(airway remodelling)的介質(zhì)和細(xì)胞因子的釋放,并導(dǎo)致支氣管組織發(fā)生支氣管狹窄。因此，Al腺苷受體拮抗劑可以在炎癥病癥和哮喘病起到潛在的治療效果。另外，在例如高血壓、充血性心力衰竭的病癥中Al腺苷受體拮抗劑也具有治療潛能。[0004]A2B 腺苷受體亞型(參見 Feoktistov, 1.，Biaggioni, 1.，Pharmacol.Rev.1997,49, 381-402)已在多種人和鼠科動(dòng)物組織中鑒定出并調(diào)節(jié)多種生理活性。例如，腺苷和A2B受體的結(jié)合會(huì)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)，從而刺激血管生成。但是內(nèi)皮細(xì)胞的高增生會(huì)促進(jìn)糖尿病性視網(wǎng)膜病，而在瘤形成中血管會(huì)發(fā)生不希望的增加。因此，腺苷A2B受體拮抗劑可以緩和或預(yù)防血管過(guò)多，因而預(yù)防視網(wǎng)膜病并抑制腫瘤形成。在胃腸和代謝系統(tǒng)中，A2B腺苷受體亞型似乎與調(diào)節(jié)肝臟葡萄糖生成、調(diào)節(jié)腸運(yùn)動(dòng)和小腸分泌有關(guān)。因此A2B拮抗劑可能有助于治療II型糖尿病和肥胖癥。此外，通過(guò)與肥大細(xì)胞的A2B受體結(jié)合可刺激I型超敏反應(yīng)病癥，如哮喘、枯草熱、以及特應(yīng)性濕疹。因此，阻滯這些腺苷受體會(huì)對(duì)這樣的病癥提供治療益處。
[0005]研究發(fā)現(xiàn)，A3受體的激活能引發(fā)肥大細(xì)胞脫顆粒狀態(tài)、并促進(jìn)釋放縮血管物質(zhì)，導(dǎo)致脫敏作用和低血壓應(yīng)答，同時(shí)與運(yùn)動(dòng)的衰退、受體的脫敏有關(guān)。因此，A3受體拮抗劑已經(jīng)被推薦作為抗哮喘藥物開發(fā)(Fishman和Bar-Yehuda, 2003 ；Nadeem和Mustafa, 2006)。也有研究顯示A3腺苷受體拮抗劑在包括心肌保護(hù)(Vase.Pharmacol.，2005, 42，271 ;J.Pharm.Exp.Ther.，2006, 319，1200)和癌癥(W0200010391)的各種疾病中起到治療作用。
[0006]腺苷A2A受體主要分布于紋狀體中，調(diào)節(jié)紋狀體中GABA的釋放，從而可能調(diào)節(jié)中型多棘神經(jīng)元的功能。對(duì)基因改性小鼠的研究和藥理學(xué)分析表明，A2A受體是治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如帕金森癥、亨廷頓舞蹈病、注意力缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)、中風(fēng)、阿爾茨海默病(Fredholm, Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.2005, 45:385-412 ; Behav.Brain Res.2007, 185:32_42;Dall’ Igna, Exp.Neurol.2007,203 (I):241-5,Arendash, Neuroscience2006, 142:941-52)以及各種有機(jī)源精神病(Weiss,Neurology, 2003，61:S88_93)的有希望的治療靶標(biāo)。因此，A2A受體拮抗劑可能有助于治療神經(jīng)變性運(yùn)動(dòng)疾病如帕金森病和亨廷頓舞蹈病(Tuite P., J.Expert Opin.1nvestig.Drugs2003, 12:1335-52;Popoli P.，J.Neurosc1.2002，22:1967-75)、下肢不寧綜合癥(Happe S., Neuropsychobiogy2003, 48:82_6)、以及運(yùn)動(dòng)障礙例如由長(zhǎng)期服用安定藥和多巴胺藥物引起的疾病(Jenner P.J.Neurol.2000, 247Suppl2:1I 43-50)。另外，A2A 拮抗劑可能具有用作神經(jīng)保護(hù)劑的治療潛力(Stone Tff.，Drug Dev.Res.2001，52:323-330)，以及用于治療睡眠障礙(Dunwiddie TV.，Ann.Rev.Neurosc1.2001, 24:31-55)。
[0007]由上可見，要改善因上述腺苷水平失常引起的的病癥，就需要提出有效的腺苷受體拮抗劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]鑒于上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，本發(fā)明的目的是提出一種氨基嘧啶雜環(huán)化合物，能夠作為腺苷受體的有效拮抗劑，能夠用于治療或預(yù)防因腺苷水平失常引起的病癥。
[0009]本發(fā)明的目的將通過(guò)以下技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn):
[0010]一種具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物，包括該化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、各種同位素、各種異構(gòu)體或各種晶型結(jié)構(gòu)，具有通式I所示的結(jié)構(gòu):
[0011]
【權(quán)利要求】
1.一種具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物，包括該化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、各種同位素、各種異構(gòu)體或各種晶型結(jié)構(gòu)，具有通式I所示的結(jié)構(gòu):
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物，其特征在于: 所述低級(jí)烷基為1-10個(gè)碳原子組成的飽和的直鏈、支鏈、環(huán)狀、雙環(huán)狀或螺環(huán)狀的烴基或取代經(jīng)基； 所述低級(jí)烯基為1-10個(gè)碳原子組成的含有至少一個(gè)碳碳雙鍵的直鏈、支鏈、環(huán)狀、雙環(huán)狀或螺環(huán)狀的烴基或取代烴基； 所述低級(jí)炔基為1-10個(gè)碳原子組成的含有至少一個(gè)碳碳三鍵的直鏈、支鏈、環(huán)狀、雙環(huán)狀或螺環(huán)狀的烴基或取代烴基； 所述鹵素為氟，氯，溴和碘； 所述雜芳基、雜烷基、雜芳烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基中的雜原子為氣，氧，硫，及其各種氧化態(tài)和氮的季銨鹽； 所述芳基為苯環(huán)、萘環(huán)及其取代衍生物，或者為飽和環(huán)與芳環(huán)的衍生環(huán)狀取代基； 所述雜環(huán)為非芳香性的包含氮、氧和硫中一個(gè)原子或多個(gè)原子的組合的單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或螺環(huán)取代基，及它們的各種氧化態(tài)的環(huán)狀取代基； 所述雜芳基為包含氮、氧和硫中的一個(gè)原子或多個(gè)原子的組合的5-12個(gè)原子組成的環(huán)及其各種氧化態(tài)形式的環(huán)狀取代基，或者為飽和環(huán)與雜芳環(huán)的衍生環(huán)狀取代基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物，其特征在于Rl包括:
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物，其特征在于R2包括:
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物，其特征在于R3包括:
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物，其特征在于R4包括:
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物，其包括下列化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、各種同位素、各種晶型結(jié)構(gòu)和各種異構(gòu)體:
8.一種具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物的聯(lián)合應(yīng)用組合物，該聯(lián)合應(yīng)用組合物是權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物與L-D0PA、多巴胺激動(dòng)劑、多巴胺脫羧酶抑制劑、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和單胺氧化酶抑制劑中的一種或幾種的組合進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用得到的組合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物在制備拮抗腺苷受體的藥物中的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物的聯(lián)合應(yīng)用組合物在制備拮抗腺苷受體的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07D403/14GK103664908SQ201310666030
【公開日】2014年3月26日 申請(qǐng)日期:2013年12月10日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月10日
【發(fā)明者】馬海闊, 鄭計(jì)岳, 楊朝暉, 李璇, 鎮(zhèn)學(xué)初, 張小虎 申請(qǐng)人:蘇州大學(xué)