雜環(huán)羥肟酸類化合物及其藥用組合物和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種具有通式I的雜環(huán)羥肟酸類化合物及其藥學(xué)上可接受的酸或堿鹽或立體異構(gòu)體。本發(fā)明涉及的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以有效抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長,并對組蛋白去乙?；府a(chǎn)生抑制作用,可用于制備抗腫瘤藥物。
【專利說明】雜環(huán)羥肟酸類化合物及其藥用組合物和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地涉及具有式(I)結(jié)構(gòu)特征的雜環(huán)吲哚羥肟酸類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體及其前藥分子，含有這種化合物的藥物組合物和這些化合物或組合物在制備藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]組蛋白去乙酰化酶(HDACs)是一組在細(xì)胞染色質(zhì)水平、通過誘導(dǎo)組蛋白去乙?；瘉碚{(diào)控包括染色質(zhì)重組、轉(zhuǎn)錄活化或抑制、細(xì)胞周期、細(xì)胞分化及細(xì)胞凋亡等一系列生物學(xué)效應(yīng)的酶，特別是與細(xì)胞活化后的基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)調(diào)控有關(guān)。染色質(zhì)的組蛋白乙酰化和去乙?；钦{(diào)芐基因表達(dá)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，而異常的基因表達(dá)是腫瘤及一些遺傳和代謝疾病發(fā)生的分子生物學(xué)基礎(chǔ)。組蛋白的乙?；潭?，有組蛋白乙?；?HAT)和組蛋白去乙?；?HDAC)協(xié)調(diào)控制的。腫瘤的發(fā)生與核小體核心組蛋白N-端的賴氨酸殘基的乙?；腿ヒ阴；氖Ш庥忻芮嘘P(guān)系。在體內(nèi)，其動態(tài)平衡是由HAT和HDAC共同維持。在染色質(zhì)基因轉(zhuǎn)錄活躍區(qū)，其核心組蛋白的乙?；钚栽龈撸幌喾?，在基因轉(zhuǎn)錄非活躍區(qū)，其乙?；潭绕汀?br> [0003]目前已知組蛋白去乙?；赣?8個不同的亞型，按種系分為4大類:1類包括HDAC1、HDAC2、HDAC3 和 HDAC8，只存在于細(xì)胞核中；11 類包括 HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9、和HDAClO和HDAC11，在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中穿梭于細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)之間；111類是SIRT1-SIRT7與前兩類有很大的區(qū)別，其活性不是依賴Zn2+，而是依賴輔酶I (NAD)，至少有7種亞型，它不能被I，II類HDAC抑制劑所抑制；和IV類是HDAC11，包含有I類和II類HDACs的催化位點。其中1、I1、IV為經(jīng)典家族，是Zn2+依賴性的HDAC。目前臨床研究的絕大多數(shù)HDAC抑制劑能夠抑制HDAC的多個亞型，這些亞型往往屬于Zn2+依賴性的HDAC家族。
[0004]組蛋白去乙酰化酶抑制劑(HDAC inhibitor,HDACIs)則是一類抑制HDACs活性的化合物。實驗證明，HDAC抑制劑會使染色質(zhì)組蛋白乙?；教岣?，因此導(dǎo)致特定基因激活表達(dá)如p21、p53等，相應(yīng)的導(dǎo)致細(xì)胞的末端分化或癌細(xì)胞的凋亡。因此，HDAC已成為目前腫瘤化療藥物研發(fā)領(lǐng)域最熱門的靶標(biāo)之一。
[0005]組蛋白去乙?；敢种苿┮话惆ㄤ\離子結(jié)合區(qū)，連接區(qū)和表面識別區(qū)三個部分。抑制劑與鋅離子的直接作用是產(chǎn)生抑制活性所必須的。HDAC抑制劑主要包括以下四類:(I)短鏈脂肪酸，如丁酸，苯丁酸及其鹽類化合物；(2)羥肟酸類，這是迄今研究最廣泛的一類HDAC抑制劑,如辛二酸苯胺異輕月虧酸(suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA)和曲古抑菌素A (trichostatin A，TSA); (3)環(huán)四肽類，環(huán)肽類化合物是結(jié)構(gòu)最為復(fù)雜的一類抑制劑，環(huán)肽類抑 制劑的分子中氨基酸大環(huán)作為疏水的表面識別區(qū)，烷基鏈作為連接區(qū)，烷基鏈末端連接著一個鋒離子結(jié)合基團(tuán)，如trapoxin,HC-toxon, Apicidin, FK228和Largazole等；(4)苯甲酰胺類化合物，這類化合物的活性比一般的羥肟酸類和環(huán)肽類化合物低，但是對I類HDAC具有較高的選擇性。如MS-275，C1-994等。作為新一代靶向抗腫瘤藥物！與傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物相比，組蛋白去乙?；敢种苿┚哂械图?xì)胞毒性的優(yōu)勢。2006年，美國FDA批準(zhǔn)默克公司的辛二酰苯胺異輕]3虧酸(suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA)以vorinostat (Zolinza)上市,用于治療轉(zhuǎn)移性皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(CTCL),這是第一個面世的組蛋白去乙酰化酶抑制劑類抗腫瘤藥物。2009年天然產(chǎn)物FK228以注射用藥物Istodax(romicbpsin)上市，也于治療皮膚T淋巴細(xì)胞瘤(CTCL)，成為繼Zolinza之后，第二個上市的組蛋白去乙酰化酶抑制劑。2011年FDA批準(zhǔn)其治療外周T細(xì)胞淋巴瘤(PTCL)。
[0006]由于目前已上市的組蛋白去乙酰化酶抑制劑類藥物的療效不確切、毒副作用較大。因此需要一種新的低毒高效的組蛋白去乙?；敢种苿┮钥朔F(xiàn)有藥物耐受并提高臨床效果，本發(fā)明因此而來。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明提供一種雜環(huán)吲哚羥肟酸類化合物的組蛋白去乙?；敢种苿靡越鉀Q現(xiàn)有藥物療效不確切、毒副作用較大的缺陷等問題。本發(fā)明還提供該種雜環(huán)吲哚羥肟酸類的組蛋白去乙酰化酶抑制劑的制備方法，以及藥物用途。
[0008]首先，本發(fā)明提供了具有通式I所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)的雜環(huán)吲哚羥肟酸類化合物，及其藥物上可接受的鹽、異構(gòu)體、外消旋體、前體藥物或溶劑合物:
[0009]
【權(quán)利要求】
1.具有通式I所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)的雜環(huán)羥肟酸類化合物，及其藥物上可接受的鹽、異構(gòu)體、外消旋體、前體藥物或溶劑合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1的所述的雜環(huán)羥肟酸類化合物，其特征在于，所述X任選為N，O或S ；ff, Y，Z為CH !R1為氫或C1-C5烷基；R2為氫、F ；R3為氫、C1-C5烷基或輕乙基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的所述的雜環(huán)羥肟酸類化合物，其特征在于，其中 R4, R5基團(tuán)分別任選自:1)氫；2) C1-C5烷基；3) C1-C5羥烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的所述的雜環(huán)羥肟酸類化合物，其特征在于，該雜環(huán)羥肟酸類化合物為:
5.根據(jù)權(quán)利要求2的所述的雜環(huán)羥肟酸類化合物，其特征在于，R4與R5基團(tuán)形成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)為以下結(jié)構(gòu)之一:
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雜環(huán)羥肟酸類化合物，其特征在于，該化合物選自:
7.一種治療腫瘤的藥用組合物，其活性成分包括權(quán)利要求1-6任一項所述的雜環(huán)羥肟酸類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或其前藥分子。
8.權(quán)利要求1~6中任一項所述的雜環(huán)羥肟酸類化合物在制備預(yù)防或者治療與組蛋白去乙?；刚{(diào)節(jié)異常有關(guān)的哺乳動物疾病藥物中的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于，所述與組蛋白去乙?；刚{(diào)節(jié)異常有關(guān)的哺乳動物疾病包括癌癥。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的癌癥為淋巴瘤、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮膚癌、白血病和宮頸癌等中的任一種。
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于，所述與組蛋白去乙?；刚{(diào)節(jié)異常有關(guān)的哺乳動物疾病還包括神經(jīng)變性·疾病、艾滋病、老年癡呆、瘧疾和糖尿病。
【文檔編號】C07D307/79GK103664734SQ201310671720
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2013年12月10日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月10日
【發(fā)明者】蔣晟, 涂正超, 白進(jìn)紅, 邱亞濤, 孫巧, 李西才, 周學(xué)讓 申請人:廣州康締安生物科技有限公司