一種3-氯-4-氟苯胺鹽酸鹽的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種3-氯-4-氟苯胺鹽酸鹽的制備方法，以3，4-二氯硝基苯為原料，包括氟置換、加氫還原、成鹽三步反應(yīng)，得到3-氯-4-氟苯胺鹽酸鹽。副產(chǎn)物少，產(chǎn)物性質(zhì)穩(wěn)定，用氫氣和Pd-C還原硝基的反應(yīng)只需在常溫進(jìn)行，對(duì)反應(yīng)設(shè)備要求不高，溶劑和Pd-C均可回收利用，過量的HCl氣體通入堿液中，避免了環(huán)境污染。
【專利說明】—種3-氯-4-氟苯胺鹽酸鹽的制備方法【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的制備方法，具體涉及一種3-氯-4-氟苯胺鹽酸鹽的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]3-氯-4-氟苯胺是合成抗癌藥吉非替尼工藝中一個(gè)非常重要的起始原料，也是合成抗菌藥氟哌酸的重要中間體。另外，3-氯-4-氟苯胺也是合成含氟農(nóng)藥除草劑、植物生長調(diào)節(jié)劑、殺菌劑等的重要中間體。國內(nèi)3-氯-4-氟苯胺生產(chǎn)能力約為1000噸，產(chǎn)量僅幾百噸，且產(chǎn)品質(zhì)量欠佳，不能滿足國內(nèi)尤其是制藥業(yè)的需求。由于國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)規(guī)模小，產(chǎn)品質(zhì)量和產(chǎn)量不能滿足需求，特別是高質(zhì)量醫(yī)藥級(jí)產(chǎn)品遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足國內(nèi)市場需求，因此部分依靠進(jìn)口，而3-氯-4-氟苯胺在國際市場上也十分緊俏。
[0003]常用的制備方法包括以下三類:
(1)、以鄰二氯苯為原料，經(jīng)過硝化、氟置換、還原的方法制備；
(2)、以對(duì)氯硝基苯為原料，經(jīng)過氯化、氟置換、還原的方法制備；
(3 )、以氟苯為原料，經(jīng)過硝化、氯化、還原的方法制備。
[0004]這三種方法制備的3-氯-4-氟苯胺均是游離堿形式，長期保存不穩(wěn)定。其中，方法(2)和方法(3)均需經(jīng)過氯氣氯化，毒性大，反應(yīng)條件難控制，而且方法(3)中，是以價(jià)格昂貴的氟苯為原料，路線成本高，經(jīng)濟(jì)效益低。目前工業(yè)生產(chǎn)中硝基的還原仍以鐵粉還原為主，后處理麻煩，總收率較低，原料消耗偏高，造成的工業(yè)廢水對(duì)環(huán)境污染嚴(yán)重。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]為了解決以上問題，本發(fā)明提供一種3-氯-4-氟苯胺鹽酸鹽的制備方法。以3，4- 二氯硝基苯為原料，包括如下步驟:
(I )、氟置換:向反應(yīng)釜中加入3，4-二氯硝基苯，氟化鹽，溶于溶劑中，回流反應(yīng)，水蒸氣蒸懼得3-氯-4-氟硝基苯；
氟化鹽選自氟化鉀或氟化銫；
(2)、加氫還原:3_氯-4-氟硝基苯，Pd-C、甲醇加氫反應(yīng)完全，回收溶劑和Pd-C，精餾，冷卻得3-氯-4-氟苯胺；
(3)、成鹽:將3-氯-4-氟苯胺用溶劑溶解，向其中通無水HCl氣體，尾氣通入堿液中，抽濾，干燥得3-氯-4-氟苯胺鹽酸鹽。
[0006]優(yōu)選地，氟置換反應(yīng)中，3，4-二氯硝基苯與氟化鹽的摩爾比為1:廣1:3。
[0007]更優(yōu)選地，氟置換反應(yīng)中，3，4_ 二氯硝基苯與氟化鹽的摩爾比為1:1.2。
[0008]優(yōu)選地，氟置換反應(yīng)中，所述溶劑選自DMF或DMS0。
[0009]更優(yōu)選地，氟置換反應(yīng)中，所述溶劑為DMS0。
[0010]優(yōu)選地，加氫還原反應(yīng)中，Pd-C為10%Pd_C。
[0011 ] 優(yōu)選地，成鹽反應(yīng)中，所述溶劑為乙醇。[0012]成鹽反應(yīng)中，所述堿液為30%Na0H溶液。
[0013]本發(fā)明提供的一種3-氯-4-氟苯胺鹽酸鹽的制備方法，以3，4_ 二氯硝基苯為原料，經(jīng)氟置換、加氫還原、成鹽等步驟，得到3-氯-4-氟苯胺鹽酸鹽，副產(chǎn)物少，產(chǎn)物性質(zhì)穩(wěn)定，用氫氣和Pd-C還原硝基的反應(yīng)只需在常溫進(jìn)行，對(duì)反應(yīng)設(shè)備要求不高，溶劑和Pd-C均可回收利用，過量的HCl氣體通入堿液中，避免了環(huán)境污染。
【具體實(shí)施方式】
[0014]下面的實(shí)施例可使本專業(yè)技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
[0015]實(shí)施例1
向反應(yīng)釜中加入IOOkg 3，4-二氯硝基苯，36.3kg氟化鉀及500L DMS0，開啟攪拌，油浴加熱，回流反應(yīng)5小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)至原料完全消失。過濾，濾除無機(jī)鹽，將過濾后的濾液進(jìn)行水蒸氣蒸餾，得淡黃色結(jié)晶3-氯-4-氟硝基苯78.4kg，收率為86%。
[0016]實(shí)施例2
向反應(yīng)釜中加入IOOkg 3，4-二氯硝基苯，79.1kg氟化銫及500LDMF，開啟攪拌，油浴加熱，回流反應(yīng)5小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)至原料完全消失。過濾，濾除無機(jī)鹽，將過濾后的濾液進(jìn)行水蒸氣蒸餾，得淡黃色結(jié)晶3-氯-4-氟硝基苯82.1kg,收率為90%。
[0017]實(shí)施例3
向反應(yīng)釜中加入40kg 3-氯-4-氟硝基苯、2kg 10%Pd-C及400L甲醇，用氫氣置換空氣兩次后，通氫氣，室溫?cái)嚢?，反?yīng)6小時(shí)，經(jīng)TLC跟蹤反應(yīng)至原料消失完全。排空殘余氫氣，過濾，將反應(yīng)液濾去催化劑，回收`溶劑后，減壓蒸餾，收集116°C ^120°C /21.33 kPa餾分，冷卻析晶得白色晶體29.8kg，收率為90%，HPLC純度為99.5%。
[0018]實(shí)施例4
向反應(yīng)釜中加入20kg 3-氯-4-氟苯胺和200L乙醇，室溫?cái)嚢鐸小時(shí)，固體全溶，向該澄清液中通入無水HCl氣體，調(diào)節(jié)pH至0.5，析出大量固體，多余的尾氣通入30%的NaOH溶液中。過濾,濾餅用20L乙醇漂洗，固體經(jīng)45°C減壓真空干燥6小時(shí)得白色固體24kg，收率為 96%, HPLC 純度為 99.8%。
【權(quán)利要求】
1.一種3-氯-4-氟苯胺鹽酸鹽的制備方法，其特征是，包括如下反應(yīng)步驟: (I )、氟置換:向反應(yīng)釜中加入3，4- 二氯硝基苯，氟化鹽，溶于溶劑中，回流反應(yīng)5小時(shí)，水蒸氣蒸餾得3-氯-4-氟硝基苯； 氟化鹽選自氟化鉀或氟化銫； (2 )、加氫還原:3-氯-4-氟硝基苯，Pd-C,甲醇加氫室溫反應(yīng)6小時(shí)，回收溶劑和Pd-C，精懼，冷卻得3-氯-4-氟苯胺； (3)、成鹽:將3-氯-4-氟苯胺用溶劑溶解，向其中通HCl氣體，尾氣通入堿液中，抽濾，干燥得3-氯-4-氟苯胺鹽酸鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-氯-4-氟苯胺鹽酸鹽的制備方法，其特征是，氟置換反應(yīng)中，3，4- 二氯硝基苯與氟化鹽的摩爾比為1: f 1: 3。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的3-氯-4-氟苯胺鹽酸鹽的制備方法，其特征是，氟置換反應(yīng)中，3，4-二氯硝基苯與氟化鹽的摩爾比為1:1.2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-氯-4-氟苯胺鹽酸鹽的制備方法，其特征是，氟置換反應(yīng)中，所述溶劑選自DMF或DMSO。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的3-氯-4-氟苯胺鹽酸鹽的制備方法，其特征是，氟置換反應(yīng)中，所述溶劑為DMSO。
6.根據(jù)權(quán)利要求 1所述的3-氯-4-氟苯胺鹽酸鹽的制備方法，其特征是，加氫還原反應(yīng)中，Pd-C 為 10%Pd-C。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-氯-4-氟苯胺鹽酸鹽的制備方法，其特征是，成鹽反應(yīng)中，所述溶劑為乙醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-氯-4-氟苯胺鹽酸鹽的制備方法，其特征是，成鹽反應(yīng)中，所述堿液為30%Na0H溶液。
【文檔編號(hào)】C07C211/52GK103709044SQ201310672460
【公開日】2014年4月9日 申請(qǐng)日期:2013年12月12日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月12日
【發(fā)明者】李可慶 申請(qǐng)人:江蘇集賢綠色化學(xué)科技研究院有限公司