一種萘托酮及其類似物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種反應(yīng)條件簡單，后處理簡單，產(chǎn)率高，生產(chǎn)成本低的萘托酮及其類似物的制備方法，即在堿存在下，通式(I)所示化合物與通式(II)或(III)所示化合物以多氟醇為溶劑于室溫發(fā)生反應(yīng)制備通式(IV)或(V)所示的化合物，其化學(xué)反應(yīng)式如下：其中R為H、C1～C4的烷基、氯或溴，R’為H或C1～C4的烷基，X為氯或溴，所述多氟醇為三氟乙醇或六氟異丙醇，所述堿為碳酸鈉、碳酸鉀、三氟乙醇鈉或三乙胺。
【專利說明】一種萘托酮及其類似物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及化合物的制備方法，具體涉及萘托酮及其類似物的制備方法。
【背景技術(shù)】 [0002]蔡托麗(Naphthonone)是一種鎮(zhèn)咳藥。文獻(xiàn)Helvetica Chimica Actal929,12(1)，3-16報(bào)道利用2-氯環(huán)己酮與2-萘酚反應(yīng)，成功合成出了萘托酮。美國專利2882201A.公開萘托酮具有很好的鎮(zhèn)咳藥效，就其化學(xué)結(jié)構(gòu)而言，實(shí)際上萘托酮的核磁碳譜中并沒有羰基碳的峰，分子內(nèi)的羰基與羥基相互反應(yīng)，以半縮酮異構(gòu)體形式存在，屬于巴西烷(Brazan)類物質(zhì)的四環(huán)結(jié)構(gòu)(如下式中結(jié)構(gòu)Va所示)，英文化學(xué)名為7a，8，9,10,11,lla_hexahydronaphtho[2,l-b]benzofuran-7a_ol0 The Journal of OrganicChemistryl966,31 (8),2646-2648報(bào)道,通過化學(xué)衍生的方法證實(shí)了該半縮酮異構(gòu)體結(jié)構(gòu)。
[0003]萘托酮是一種有效的鎮(zhèn)靜止咳藥，有一定的催眠效果，主要治療因上呼吸道刺激而產(chǎn)生的咳嗽，尤其適合于輔助治療因某些嚴(yán)重肺病產(chǎn)生的咳嗽，如支氣管炎、肺硬化、肺氣腫等。該藥具有很好的安全范圍:致死量測試，小鼠單劑口服4克/千克都未見不良反應(yīng)；累積毒性測試，小鼠連續(xù)正常給藥13個(gè)月未見不良反應(yīng)；成癮性測試，病人在連續(xù)服藥
1-6周后停止給藥未見任何不良反應(yīng)。同時(shí)萘托酮的醚類、脂類衍生物都具有一定的鎮(zhèn)靜止咳效果。萘托酮及其類似物具有較大的潛在應(yīng)用價(jià)值，其制備方法也受到藥物研究工作者和化學(xué)工作者的關(guān)注。
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種萘托酮及其類似物的制備方法，其特征在于:在堿存在下，通式(I)所示化合物與通式(II)或(III)所示化合物以多氟醇為溶劑于室溫發(fā)生反應(yīng)制備通式(IV)或(V)所示的化合物，其化學(xué)反應(yīng)式如下:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，所述烷基為甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，所述堿為碳酸鈉或碳酸鉀。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中R為H、甲基、氯或溴，R’為H或甲基，X為氯或溴，所述堿為碳酸鈉或碳酸鉀。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其中，R為H或溴，R’為H或甲基，X為氯，所述堿為碳酸鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的制備方法，其中所述堿、通式(I)所示化合物及通式(II)或(III)所示化合物的摩爾比為(I~3):1:(1~2)，室溫反應(yīng)的時(shí)間為8~24小時(shí)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其中所述堿、通式(I)所示化合物及通式(II)或(III)所示化合物的摩爾比為1.5:1:1.1，室溫反應(yīng)的時(shí)間為8~12小時(shí)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的制備方法，其具體步驟如下:將所述堿、通式(I)所示化合物在所述多氟醇中均勻混合得到混合液，再在所述混合液中滴加通式(II)或(III)所示化合物的所述多氟醇溶液，在室溫?cái)嚢柘路磻?yīng)8~24小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)處理所得粗品再進(jìn)行重結(jié)晶或硅膠柱層析分離得到通式(IV)或(V)所示化合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其具體步驟如下:所述堿、通式(I)所示化合物在所述多氟醇中均勻混合得到混合液，再在所述混合液中滴加通式(II)或(III)所示化合物的所述多氟醇溶液，在室溫?cái)嚢柘路磻?yīng)8~24小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)處理得到固體粗產(chǎn)品，再經(jīng)乙醇重結(jié)晶或硅膠柱層析分離得到通式(IV)或(V)所示的化合物，其中所述堿、通式(I)所示化合物及通式(II)或(III)所示化合物的摩爾比為(1~3):1:(1~2)，所述硅膠柱層析的洗脫劑為石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其中所述反應(yīng)時(shí)間為8~12小時(shí)；所述堿、通式(I)所示化合物及通式(II)或(III)所示化合物的摩爾比為1.5:1:1.1,所述混合溶劑中石油醚和乙酸乙酯的體積比為(I~10):1。
【文檔編號】C07D307/77GK103613568SQ201310680916
【公開日】2014年3月5日 申請日期:2013年12月16日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月16日
【發(fā)明者】唐強(qiáng), 羅娟, 蔣啟華, 蔣文高 申請人:重慶醫(yī)科大學(xué)