鹽酸普拉克索的工業(yè)化制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種鹽酸普拉克索的工業(yè)化制備方法，屬于藥物合成【技術領域】。本發(fā)明所述的鹽酸普拉克索的工業(yè)化制備方法，是以(S)-(-)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑為原料，與正丙醛反應生成西弗堿，然后經(jīng)NaBH4還原、重結晶得到(S)-(-)-2-氨基-6-丙胺基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑，最后成鹽、重結晶制得普拉克索二鹽酸鹽一水合物。本發(fā)明避免了有毒試劑的使用，是一種原料易得、操作簡單、反應安全性高的鹽酸普拉克索的工業(yè)化制備方法。
【專利說明】鹽酸普拉克索的工業(yè)化制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種鹽酸普拉克索的工業(yè)化制備方法，屬于藥物合成【技術領域】。
【背景技術】
[0002]帕金森病是一種進行性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，隨著年齡的增長，患病率逐漸增高。普拉克索為全合成非麥角堿類多巴胺受體激動劑，能高度選擇性地刺激多巴胺受體，從而改善患者癥狀，是優(yōu)于麥角類衍生物的新一代藥品。其主要化學成分為(S)-(-)-2-氨基-4，5，6，7-四氫-6-丙胺苯并噻唑二鹽酸鹽一水合物，其中(S)表示鹽酸普拉克索為S構型，(_)表示鹽酸普拉克索是左旋的。
[0003]目前，它的合成方法主要有:
[0004]UJ- Med.Chem.1987，30, 494-498公開了一種鹽酸普拉克索的制備方法，該方法以(-)-2,6-二氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑為原料，在THF中與丙酸酐反應得到氨基-6-丙酰胺基_4，5，6，7-四氫苯并噻唑，再在THF中并通N2保護下，與硼烷的THF溶液反應得到(S)-(-)-2-氨基-6-丙胺基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑然后轉化為二鹽酸鹽。該制備方法的具體內容為，在_5°C下，向含有(_)-2，6- 二氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑和三乙胺的THF溶液中滴加丙酸酐，然后在該溫度下攪拌反應2小時，加入濃氨水并繼續(xù)攪拌15min,減壓濃縮，將殘余物溶于水并用碳酸鉀飽和。將所得溶液用乙酸乙酯提取，合并有機層，經(jīng)MgSO4干燥、減壓蒸除、丙酮洗滌得(_) -2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑。然后在室溫并通N2保護下，往含有(-)-2-氨基-6-丙酰胺基-4，5,6, 7-四氫苯并噻唑THF中逐滴加入硼烷的THF溶液，然后在50°C下攪拌反應I小時并冷卻，加入水和濃鹽酸。蒸除THF并向水相中加入25%氫氧化鈉溶液，過濾得到沉淀，水洗并溶于熱的乙酸乙酯中，經(jīng)MgSO4干燥、濃縮，過濾得到沉淀并用乙酸乙酯洗滌，然后將其轉化為二鹽酸鹽并經(jīng)甲醇重結晶得到(S)-(-)-2-氨基-6-丙胺基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑二鹽酸鹽。該方法的缺點在于硼烷為無色劇毒氣體，易燃、易爆、易水解，穩(wěn)定性差，不易保存運輸，反應安全性低。另外，硼烷的THF溶液制造方法復雜，因此不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0005]2、CN1834092、W02006097014對還原劑進行了改進，以(_) _2_氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑為原料，THF作溶劑，加入還原劑NaBH4/BF3乙醚溶液后加熱到45°C，攪拌下繼續(xù)反應4.5h。反應結束后加入20%的鹽酸溶液，蒸除溶劑，將殘余物加水溶解，然后0.5mol/L的氫氧化鈉溶液調堿，過濾干燥得到(S)-(-)-2-氨基-6-丙胺基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑。該方法的主要缺點是BF3乙醚溶液遇水易分解，生成劇毒的氟化物，不利于勞動保護，而且乙醚沸點低，易燃易爆，也不易于工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內容】

[0006]本發(fā)明的目的是提供一種原料易得、操作簡單、反應安全性高的普拉克索的工業(yè)化制備方法。
[0007]本發(fā)明所述的鹽酸普拉克索的工業(yè)化制備方法，是以(S)-(-)-2,6-二氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑為原料,與正丙醒反應生成西弗堿，然后經(jīng)NaBH4還原、重結晶得到(S)-(-)-2-氨基-6-丙胺基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑，最后成鹽、重結晶制得普拉克索二鹽酸鹽一水合物。
[0008]反應方程式如下:
[0009]
【權利要求】
1.一種鹽酸普拉克索的工業(yè)化制備方法，其特征在于:以(S)-(-)-2,6-二氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑為原料,與正丙醒反應生成西弗堿，然后經(jīng)NaBH4還原、重結晶得到(S)-(-)-2-氨基-6-丙胺基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑，最后成鹽、重結晶制得普拉克索二鹽酸鹽一水合物。
2.根據(jù)權利要求1所述的鹽酸普拉克索的工業(yè)化制備方法，其特征在于:(S) - (-) -2，6- 二氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑、正丙醛和NaBH4的摩爾比為1:1~2:0.5~2。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的鹽酸普拉克索的工業(yè)化制備方法，其特征在于:(S)- (-) -2，6- 二氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑與正丙醛的反應溫度為-30~_5°C，反應時間為0.5~3小時。
4.根據(jù)權利要求1所述的鹽酸普拉克索的工業(yè)化制備方法，其特征在于=NaBH4還原溫度為-30~-5°C，NaBH4以NaBH4甲醇溶液的形式滴加，滴畢NaBH4甲醇溶液后，繼續(xù)反應0.5~5小時。
5.根據(jù)權利要求4所述的鹽酸普拉克索的工業(yè)化制備方法，其特征在于=NaBH4甲醇溶液配制完成后，向溶液中加入氫氧化鈉，控制NaBH4的甲醇溶液pH值為12~14。
6.根據(jù)權利要求4所述的鹽酸普拉克索的工業(yè)化制備方法，其特征在于=NaBH4還原反應結束后，向溶液中加入鹽酸，調節(jié)pH值為2~3，在溫度不高于50°C條件下，減壓蒸除溶劑甲醇，再用氫氧化鈉溶 液調節(jié)PH值為5~9后，進行重結晶。
7.根據(jù)權利要求1所述的鹽酸普拉克索的工業(yè)化制備方法，其特征在于:成鹽反應是將(S) - (-) -2-氨基-6-丙胺基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑溶于溶劑中，再與濃鹽酸進行成鹽反應。
8.根據(jù)權利要求7所述的鹽酸普拉克索的工業(yè)化制備方法，其特征在于:溶劑為液體酮或液體醇中的一種或兩種，溶劑體積為(S)-(-)-2-氨基-6-丙胺基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑質量的7~14倍，溶劑以ml計，質量以g計。
9.根據(jù)權利要求7所述的鹽酸普拉克索的工業(yè)化制備方法，其特征在于:成鹽反應的反應溫度為-5~20°C，反應時間為2~3小時。
10.根據(jù)權利要求7所述的鹽酸普拉克索的工業(yè)化制備方法，其特征在于:成鹽反應后進行重結晶，重結晶所用的溶劑為乙醇溶液，乙醇溶液體積分數(shù)為80~95%。
【文檔編號】C07D277/60GK103626718SQ201310684092
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2013年12月13日 優(yōu)先權日:2013年12月13日
【發(fā)明者】鄭忠輝, 曹麗麗, 潘西海, 李興泰 申請人:山東新華制藥股份有限公司