厄貝沙坦雜質(zhì)的合成方法
【專利摘要】厄貝沙坦雜質(zhì)A（1-戊酰胺基-環(huán)戊烷［2'-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基］代酰胺）的合成方法，包括（1）向N-(三苯基甲基)-5-（4'-溴甲基聯(lián)苯-2-基）四氮唑中加入32%氫氧化鈉溶液、四丁基溴化銨和二氯甲烷，攪拌下，再滴入1-（戊酰胺基）環(huán)戊烷甲酰胺-二氯甲烷溶液，反應(yīng)后水洗，蒸除二氯甲烷，得厄貝沙坦雜質(zhì)A。（2）用四氫呋喃溶解步驟（1）所得的厄貝沙坦雜質(zhì)A，在室溫，0～3%水分下，含C1～C5的低級(jí)醇中，加入乙酰氯脫去三苯甲基制得厄貝沙坦雜質(zhì)A；再滴加碳酸氫鉀調(diào)pH值中性，靜止分層，四氫呋喃萃取水層，合并四氫呋喃層，無(wú)水硫酸鎂干燥，向殘余物中加丙酮和正己烷，攪拌析出結(jié)晶，抽濾，得白色固體；再用丙酮、正己烷重結(jié)晶；得目標(biāo)產(chǎn)物厄貝沙坦雜質(zhì)A。
【專利說(shuō)明】厄貝沙坦雜質(zhì)的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及厄貝沙坦中的雜質(zhì)A (1-戊酰胺基-環(huán)戊烷[2’ -(1H-4唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基]代酰胺)的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]厄貝沙坦(irbesartan)，其化學(xué)名為3-丁基-3-[4_[3-(1H-四唑-5-基)苯基]芐基]-1，3- 二氮雜螺_[4，4]壬-1-烯-4-酮，是一種高選擇性的非肽類血管緊張素II受體拮抗劑，所述血管緊張素II是通過(guò)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的作用產(chǎn)生的八肽，且對(duì)血壓有相對(duì)大的影響，是臨床常用的一種治療原發(fā)性高血壓的藥物。而厄貝沙坦在合成或制劑制備及貯藏過(guò)程中可能產(chǎn)生降解產(chǎn)物雜質(zhì)A，它的存在會(huì)直接影響用藥的安全性和有效性。其結(jié)
構(gòu)式為:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.厄貝沙坦雜質(zhì)A (1-戊酰胺基-環(huán)戊烷[2’-(1Η-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基]代酰胺)的合成方法，其特征是包括如下步驟: (1)向N-(三苯基甲基)-5-(4’_溴甲基聯(lián)苯-2-基)四氮唑(I )中加入32%氫氧化鈉溶液、四丁基溴化銨和二氯甲烷，攪拌下，再滴入1-(戊酰胺基)環(huán)戊烷甲酰胺(II)-二氯甲烷溶液，30~60°C反應(yīng)5~20h，水洗，蒸除二氯甲烷，得1-戊酰胺基-環(huán)戊烷[2’- (1-三苯基甲基-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基]代酰胺；其中，32%氫氧化鈉溶液、四丁基溴化銨、二氯甲烷和化合物(II)的加入量分別為化合物(I )質(zhì)量體積比的1-3、0.01-0.1、10-20、.0.5-1.5 ;化合物(II)和二氯甲烷的質(zhì)量比為5-15 ；
【文檔編號(hào)】C07D257/04GK103787999SQ201310699324
【公開日】2014年5月14日 申請(qǐng)日期:2013年12月18日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月18日
【發(fā)明者】閻君, 曹翠, 林子琦, 高陸, 白冰, 王化錄, 劉學(xué)峰 申請(qǐng)人:吉林修正藥業(yè)新藥開發(fā)有限公司