一種制備2-[(n-芐基-n-苯基)胺基]乙醇的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備式（I）的鹽酸依福地平中間體2-[(N-芐基-N-苯基)胺基]乙醇化合物的方法，該方法包括將式（II）化合物與式（III）化合物在堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽的存在下縮合制備式（IV）化合物，然后將式（IV）化合物與環(huán)氧乙烷反應(yīng)制得式（I）化合物。本發(fā)明的方法可以高收率地制得式（I）化合物，而且后處理簡(jiǎn)單。
【專利說(shuō)明】一種制備2-[ (N-芐基-N-苯基)胺基]乙醇的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種制備鹽酸依福地平中間體2-[ (N-芐基-N-苯基)胺基]乙醇的新方法。
【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸依福地平是日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社1985年合成開發(fā)的一種二氫吡啶類新型鈣拮抗劑。依福地平為L(zhǎng)型和T型重Ca2+通道阻滯劑，能影響膜的通透性，選擇性地作用于血管平滑肌，具有有效的血管擴(kuò)張和負(fù)性頻率作用，負(fù)性肌力作用輕微，對(duì)心肌細(xì)胞影響較小，降壓同時(shí)改善心肌氧平衡、維持心輸出量，不影響心臟功能、不引起或最小引起反射性心動(dòng)過速。此外，依福地平可提高腎小球?yàn)V過率而不增加腎小球內(nèi)壓，同時(shí)舒張入球和出球小動(dòng)脈，從而減少蛋白尿癥的發(fā)生，較之其它鈣拮抗劑更具腎保護(hù)作用。
[0003]2-[(N-芐基-N-苯基)胺基]乙醇是制備鹽酸依福地平的一個(gè)重要中間體，已報(bào)道制備2-[ (N-芐基-N-苯基)胺基]乙醇的方法有以下兩種:
[0004]1.以N-羥乙基苯胺與氯化芐反應(yīng)制得，收率約56% (J Med Chem, 1999,42 (9):1587-1603)
[0005]
【權(quán)利要求】
1. 一種制備式(I)的鹽酸依福地平中間體2-[(N-芐基-N-苯基)胺基]乙醇化合物的方法，包括如下步驟: 步驟1.由苯胺(II)與氯化芐(III)反應(yīng)制備N-芐基苯胺(IV)

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，步驟I和步驟2的后處理不包括真空精餾。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，步驟2為:將N-芐基苯胺和環(huán)氧乙烷在C1-C4烷醇或氯代C1-C4烷烴中反應(yīng)，反應(yīng)溫度為20-80°C，反應(yīng)2-48小時(shí)，反應(yīng)畢，常壓或減壓回收溶劑至干；剩余的油狀物溶于氯仿，分別用飽和的碳酸氫鈉水溶液、水和飽和食鹽水洗滌，最后氯仿層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾掉干燥劑，減壓回收溶劑至干，得2-[ (N-芐基-N-苯基)胺基]乙醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中，步驟2中所述C1-C4烷醇為甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇，優(yōu)選地為甲醇或乙醇，更優(yōu)選地為無(wú)水乙醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中，步驟2中所述氯代C1-C4烷烴為二氯甲烷或氯仿。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，步驟2中反應(yīng)溫度為40-60°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，步驟2中反應(yīng)壓力為常壓到5個(gè)大氣壓。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，步驟2中N-芐基苯胺與環(huán)氧乙烷反應(yīng)的摩爾比為.1:1-10，更優(yōu)選地為1:2-6。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一權(quán)利要求所述的方法，其中，步驟I為:由苯胺、堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽和水混合，在加熱至80-97°C的條件下，滴加氯化芐；在滴加完畢后，繼續(xù)反應(yīng)1-10小時(shí)；冷卻至室溫，過濾，分液，其中有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，干燥，過濾，減壓回收過量的苯胺，殘液中加入石油醚，并加熱溶解，加入活性炭脫色，熱濾、冷卻析晶、過濾，得到N-芐基苯胺。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中，步驟I中所述的堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈉中的一種或兩種以上的混合物，優(yōu)選地，為碳酸氫鈉。
【文檔編號(hào)】C07C215/16GK103664653SQ201310706001
【公開日】2014年3月26日 申請(qǐng)日期:2013年12月19日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月19日
【發(fā)明者】程凱, 曾玉玲, 肖寧, 王燕青 申請(qǐng)人:北京嘉林藥業(yè)股份有限公司