新的抗變態(tài)反應(yīng)的苯并環(huán)庚并噻吩類化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種新的變態(tài)反應(yīng)和變應(yīng)性反應(yīng)的抑制劑，具體地如所述化學(xué)式I描述的苯并環(huán)庚并噻吩類化合物，它們具有用于治療抗組胺以及抗哮喘，且能減少鎮(zhèn)靜的副作用的優(yōu)點(diǎn)；該發(fā)明還提供了藥學(xué)上可接受的鹽、構(gòu)型異構(gòu)體；與藥學(xué)上可接受的輔料組成可應(yīng)用于臨床的組合物以及相應(yīng)的劑型。
【專利說明】新的抗變態(tài)反應(yīng)的苯并環(huán)庚并噻吩類化合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種新的抗變態(tài)反應(yīng)的苯并環(huán)庚并噻吩類化合物。
【背景技術(shù)】
[0002]1906年von Pirquet提出了 “Allergy” 一詞。其概念為:機(jī)體對抗原刺激產(chǎn)生的一種“改變了反應(yīng)性”的狀態(tài)，即“變態(tài)反應(yīng)”。這種狀態(tài)可能是保護(hù)性的，即產(chǎn)生了免疫力(immunity)；也可以是破壞性的，即產(chǎn)生了超敏反應(yīng)(hypersensitivity或supersensitivity)ο 今天，Allergy —詞常被用作 IgE 介導(dǎo)的超敏反應(yīng)(IgE-mediatedhypersensitivity)的同義詞，而IgE介導(dǎo)的超敏反應(yīng)在國內(nèi)大致相當(dāng)于人們常說的過敏反應(yīng)。
[0003]世界變態(tài)反應(yīng)組織公布的30個國家過敏性疾病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示:在這些國家的12億總?cè)丝谥校?2% (25 000萬人)患有IgE介導(dǎo)的過敏性疾病，如過敏性鼻炎、哮喘、結(jié)膜炎、濕疹、食物過敏、藥物過敏和嚴(yán)重過敏反應(yīng)等，影響兒童和成人的生活質(zhì)量，嚴(yán)重全身過敏反應(yīng)甚至危及生命。據(jù)WHO估計(jì)，全球約有1.5億哮喘患者，其中50%以上成人及至少80%兒童患者均由過敏因素誘發(fā)，而每年死于哮喘者在18萬人以上。
[0004]到2010年時，全球?qū)⒂?0%到50%的人患有過敏癥，其中全球過敏性鼻炎治療藥物的銷售額達(dá)到了 60億美元。WHO已把過敏性疾病列為21世紀(jì)需重點(diǎn)研究和防治的三大疾病之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)我國過敏性疾病的發(fā)病率高達(dá)37.3%，東南沿海地區(qū)發(fā)病率高于內(nèi)陸，大城市特別是工業(yè)發(fā)達(dá)的地區(qū)發(fā)病率要高于鄉(xiāng)村，這主要是空氣污染所引起的過敏性鼻炎，甚至是哮喘。另外一些不合格的裝`修材料、油漆的使用，和不合格的化妝品流出市面，使到患過敏性皮炎的人轉(zhuǎn)趨增多。
[0005]目前抗過敏藥物根據(jù)過敏性疾病必須由肥大細(xì)胞被激活后釋放出的生物活性物質(zhì)才會引起過敏反應(yīng)的病理和臨床表現(xiàn)，生物活性物質(zhì)包括組胺、白三烯、血小板活性因子等，抗過敏藥物主要分為抗生物活性物質(zhì)藥物，如抗組胺藥、白三烯抑制劑等，另一種為變態(tài)反應(yīng)介質(zhì)阻釋劑，如肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定劑。此外，嗜酸性粒細(xì)胞增殖抑制劑、激素類、免疫調(diào)節(jié)劑也在抗過敏藥物中占據(jù)一定的市場。其中H1抗組胺藥在治療變應(yīng)性疾病中起著至關(guān)重要的作用，并且屬于全世界被開處方最多的藥物。目前抗組胺藥已經(jīng)發(fā)展到第三代，其中第一代抗組胺藥，如右氯苯那敏、羥嗪具有快速吸收和代謝，需要每天給藥3-4次、高度親脂性和容易穿過血腦屏障引起鎮(zhèn)靜的住喲不足；第二代抗組胺藥主要如氯雷他定等，可能發(fā)生少見但嚴(yán)重的心血管副作用；第三代抗組胺藥物克服了上述的缺點(diǎn)，但依然存在治療面偏窄的缺點(diǎn)。
[0006]總所周知，現(xiàn)在的自然環(huán)境日益惡化，對人們造成的過敏原不再是單一的，往往是多種過敏原復(fù)合作用引起的綜合性過敏,包括過敏性鼻炎、過敏性哮喘、蕁麻疹、蟲咬癥等等。而市面上上市的藥物基本只針對某一種或二種過敏性疾病有效，對復(fù)合型過敏性疾病的治療往往需要使用多種抗過敏藥，一方面給患者帶來經(jīng)濟(jì)上的負(fù)擔(dān)，是哦能過上的不方便，更致命的是聯(lián)合用藥由于機(jī)制或者藥物相互作用的不明確而給患者帶來嚴(yán)重的不良反應(yīng)，甚至導(dǎo)致死亡。
[0007]因此，對于發(fā)展一種具有副作用低、廣譜抗過敏藥物，是具有良好的社會效應(yīng)與經(jīng)濟(jì)效益的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明包括新的抗變態(tài)反應(yīng)的苯并環(huán)庚并噻吩類化合物，特征包括式I化合物特征。本發(fā)明還設(shè)計(jì)包含式I化合物的藥物組合物、藥物劑型以及在抑制變態(tài)反應(yīng)和用于治療變態(tài)反應(yīng)或變應(yīng)性病癥或疾病的應(yīng)用。
[0009]發(fā)明了一種新的具有抗變態(tài)反應(yīng)的苯并環(huán)庚并噻吩類新的化合物，其特征在于符合式I的特征:
【權(quán)利要求】
1.新的抗變態(tài)反應(yīng)的苯并環(huán)庚并噻吩類化合物符合式I的特征:
2.根據(jù)權(quán)利要求1，所述的Rl優(yōu)選為甲基、甲醇基；R3優(yōu)選為優(yōu)化選擇氫、OH、甲基；堿基可以是OH;酸根來源于鹽酸、硫酸、磷酸、富馬酸、醋酸、草酸、甲磺酸、乳酸、馬來酸、硬脂酸、葡萄糖酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1，所述的苯并環(huán)庚并噻吩類化合物與藥學(xué)可接受的輔料組成組合物，制備成具有治療變態(tài)反應(yīng)疾病或障礙上的應(yīng)用的劑型，所述的劑型包括藥學(xué)上可接受的顆粒劑、混懸劑、口服液、滴鼻劑、片劑、膠囊、分散片、緩釋片、緩釋膠囊、氣霧劑、吸入劑、軟膏劑、凝膠劑、乳膏劑；所述的變態(tài)反應(yīng)疾病或障礙包括:過敏反應(yīng)、藥物超敏反應(yīng)、皮膚變應(yīng)性、濕疹、變應(yīng)性鼻炎、蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎、干眼病、變應(yīng)性接觸性變態(tài)反應(yīng)、食物超敏反應(yīng)、變應(yīng)性結(jié)膜炎、昆蟲毒液變態(tài)反應(yīng)、支氣管哮喘、變應(yīng)性哮喘、內(nèi)源性哮喘、職業(yè)性哮喘、異位性哮喘、急性呼吸窘迫綜合征和慢性阻塞性肺疾病。
4.根據(jù)權(quán)利要求3，所述的組合物是由式I所表述的苯并環(huán)庚并噻吟衍生化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或前藥與藥學(xué)可接受的輔料組成。
5.根據(jù)權(quán)利要求3，所述的式I苯并環(huán)庚并噻吟衍生化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或前藥的劑量范圍為0.0OOl-1mg/千克體重/天。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的所述的化合物，具有下述結(jié)構(gòu)式:
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其特征在于，合成化合物A:4-[l-甲基-(5-曱基-吡啶-3-基曱基)哌啶-4-亞基]-4，9- 二氫-1-硫雜-苯并[f]奠-10-酮，
8.根據(jù)權(quán)利要求3，所述的化合物A片劑的制備(1000片): 化合物A 3g、微晶纖維素30g、乳糖700g、硬脂酸鈣20g、色素300mg ;將活性成分(化合物A)與乳糖及纖維素混合直至形成均一性混合物，加入色淀并進(jìn)一步混合，最后混入硬脂酸鈣，并采用一定規(guī)格的淺凹沖模將所得混合物壓制成片劑；可以通過改變活性成分對賦形劑或?qū)ζ瑒┳罱K重量的比率而制備其它規(guī)格的片劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求3，所述的化合物A緩釋膠囊的制備: 將化合物A與乳糖、微晶纖維素等量遞加的方式混合均勻，再用水制成軟材，用擠出滾圓法制備成20-30目的帶藥丸芯；將一定量的滑石粉加入水中攪拌分散均勻，再加入尤特奇NE30D使其充分分散，再攪拌45min，備用； 將帶藥丸芯放入流化床中，調(diào)節(jié)各種參數(shù)，使丸芯充分處于流化狀態(tài)，均勻噴入備用包衣液，使丸芯增重6%-8%; 包衣完成后停止噴霧，并將流化床氣流溫度調(diào)節(jié)至50度，并保持45-60min，熟化后的微丸按照一定的劑量填充即得；所得到的藥物應(yīng)符合《中國藥典》(2010版)附錄中緩釋制劑的相關(guān)要求。
10.根據(jù)權(quán)利要求3，所述的化合物A氣霧劑的制備: 組份重量百分比 化合物 A，30mg， 0.18%; 乙醇，Ig ， 6.25%;` HFA-134a， 15g， 93.6%; 將化合物A用乙醇溶解后，兩步灌裝法填充入HFA-134A即得。
11.根據(jù)權(quán)利要求3，所述的化合物A—凝膠劑的制備: 步驟一:取5.0g殼聚糖，加入蒸餾水900mL和0.lmol/L的鹽酸溶液0.lmL，攪拌使其自然膠溶至完全溶解； 步驟二:再加入苯甲酸鈉5.0g和化合物A30mg，攪勻，加蒸餾水調(diào)整總量至1000mL ； 步驟三:用1.0mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至5.8~6.2，攪勻，滅菌分裝即得。
【文檔編號】C07D409/14GK103724334SQ201310737758
【公開日】2014年4月16日 申請日期:2013年12月28日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月2日
【發(fā)明者】張惠琳 申請人:張惠琳