一種重酒石酸間羥胺的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種重酒石酸間羥胺的合成方法，具體說(shuō)是提供一種利用手性催化的辦法合成重酒石酸間羥胺的方法。本發(fā)明以金雞納生物堿、水合醋酸銅和少量咪唑組成的手性催化劑體系催化間羥基苯甲醛和硝基乙烷的手性加成反應(yīng)，得到占優(yōu)勢(shì)的所需立體構(gòu)型的加成產(chǎn)物后，再用氫氣在Pd-C存在下還原硝基到胺得到間羥胺，間羥胺再與L(+)-酒石酸成鹽得到終產(chǎn)品重酒石酸間羥胺。該合成方法避開了酶催化劑的使用，合成反應(yīng)原料易得，手性催化劑容易購(gòu)買或自己制備，合成步驟相對(duì)較少，手性控制的效率較高，對(duì)映選擇性高，產(chǎn)率好，而且反應(yīng)操作容易控制、安全可靠，能夠?yàn)楹笃诠I(yè)化放大生產(chǎn)奠定基礎(chǔ)。
【專利說(shuō)明】一種重酒石酸間羥胺的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，特別涉及一種重酒石酸間羥胺的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]重酒石酸間輕胺(metaraminol bitartrate,中文別名:阿拉明，英文別名:Metaraminal bitartrate, CAS 號(hào):33402-03_8，分子式 C9H13NO2.C4H6O6,分子量 317.29)為間羥胺的重酒石酸鹽。
[0003]目前，間羥胺常見(jiàn)的合成方法有如下幾種:
[0004]1.以間羥基苯丙酮為原料經(jīng)羥基保護(hù)，亞硝化，雷尼鎳氫化還原胺化后再脫保護(hù)得到目標(biāo)產(chǎn)物，反應(yīng)式見(jiàn)式1:
[0005]
【權(quán)利要求】
1.一種重酒石酸間羥胺的合成方法，其特征在于按以下步驟進(jìn)行: 1)加成反應(yīng):將硝基乙烷與間羥基苯甲醛，以醋酸銅一水合物、胺和金雞納生物堿為催化劑，于-20°Cm -25°c的無(wú)水乙醇中反應(yīng)35 - 45小時(shí)，得到前反應(yīng)液；該反應(yīng)有一定的立體選擇性，能選擇性的形成含有(R，R)，(R，S)，(S，S)，(S，R)四種構(gòu)型的1-硝基乙基-間羥基苯甲醇；其中，硝基乙烷的用量為間羥基苯甲醛的3 - 20倍摩爾量； 2)加成反應(yīng)后處理及純化:用鹽酸調(diào)節(jié)前反應(yīng)液的pH至2w 4,于45 w 60°C減壓,旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑和過(guò)量的硝基乙烷，加入水后用萃取溶劑萃取3 - 4次，合并萃取相，濃縮至干；用結(jié)晶溶劑結(jié)晶純化后，得到結(jié)晶產(chǎn)物； 3)催化氫化:將步驟2)得到的結(jié)晶產(chǎn)物用無(wú)水乙醇溶解后加入Pd-C，Pd-C的重量為結(jié)晶產(chǎn)物的重量的5 - 10% ;用氫氣置換反應(yīng)容器中空氣后，通入常壓下的氫氣，于室溫下攪拌反應(yīng)35-45小時(shí)，過(guò)濾除去Pd-C，60°C下減壓，蒸發(fā)除去乙醇，得到氫化還原產(chǎn)物；其中，(R，S)構(gòu)型的1-胺基乙基-間羥基苯甲醇的對(duì)映體過(guò)量為85 - 95%; 4)成鹽:將氫化還原產(chǎn)物用無(wú)水乙醇溶解完全后,加入I倍摩爾質(zhì)量的L(+)_酒石酸的飽和乙醇溶液，于4…10°C放置析出結(jié)晶產(chǎn)物，用無(wú)水乙醇重結(jié)晶I次后，得到重酒石酸間羥胺成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的重酒石酸間羥胺的合成方法，其特征在于:在步驟I)中，(R, S)構(gòu)型及(S，R)構(gòu)型的1-硝基乙基-間羥基苯甲醇的對(duì)映體過(guò)量為至少50%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的重酒石酸間羥胺的合成方法，其特征在于:在步驟2)中，(R, S)構(gòu)型及(S，R)構(gòu)型的1-硝基乙基-間羥基苯甲醇的對(duì)映體過(guò)量為至少60%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的重酒石酸間羥胺的合成方法，其特征在于:在步驟I)中，所用催化劑中的金雞納生物堿為辛可寧或奎尼丁。
5.根據(jù)權(quán)利要求 1所述的重酒石酸間羥胺的合成方法，其特征在于:在步驟I)中，所用催化劑中的胺選自咪唑，優(yōu)選2，4，5-三甲基咪唑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的重酒石酸間羥胺的合成方法，其特征在于:在步驟I)中，所述催化劑的總用量為原料中的間羥基苯甲醛的質(zhì)量的9 - 25%。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的重酒石酸間羥胺的合成方法，其特征在于:在步驟2)中，所述萃取溶劑為乙酸乙酯、三氯甲烷或二氯乙烷。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的重酒石酸間羥胺的合成方法，其特征在于:在步驟2)中，所述結(jié)晶溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷或三氯甲烷。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的重酒石酸間羥胺的合成方法，其特征在于:在步驟2)中，催化氫化的壓力范圍是I…2 atm，氫化反應(yīng)的時(shí)間是40h。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的重酒石酸間羥胺的合成方法，其特征在于:在步驟4)中，L(+)_酒石酸用無(wú)水乙醇或水配成飽和溶液，成鹽時(shí)的用量范圍是步驟3)中還原產(chǎn)物的I ^ 3倍摩爾質(zhì)量。
【文檔編號(hào)】C07C213/00GK103739504SQ201310753383
【公開日】2014年4月23日 申請(qǐng)日期:2013年12月31日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月31日
【發(fā)明者】蒲含林, 朱義波, 相東方 申請(qǐng)人:廣州普星藥業(yè)有限公司