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      用于制備hiv附著抑制劑哌嗪前藥化合物的方法

      文檔序號:3489361閱讀:246來源:國知局
      用于制備hiv附著抑制劑哌嗪前藥化合物的方法
      【專利摘要】記載了利用起始原料(BBB)制備化合物(AAA)的方法。
      【專利說明】用于制備HIV附著抑制劑哌嗪前藥化合物的方法
      [0001]相關(guān)申請的交叉引用
      本非臨時申請要求2012年2月8日提交的美國臨時申請系列號61/596,362的權(quán)益。
      發(fā)明領(lǐng)域
      [0002]本發(fā)明涉及制備可用作抗病毒劑的HIV附著抑制劑化合物的方法,具體而言,涉及制備鑒定為1-苯甲酰基-4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-L7-1,2,4-三唑-1-基)-1-[(膦?;趸?甲基]-1"-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]-1,2- 二氧代乙基]-哌嗪的哌嗪前藥化合物的方法。本發(fā)明還涉及通過本文所述的方法獲得的化合物,包括中間體。
      [0003]發(fā)明背景
      HIV-1 (人類免疫缺陷病毒I)感染仍然是一個主要醫(yī)學(xué)問題,2011年底全世界仍有數(shù)千萬人感染。HIV和AIDS (獲得性免疫缺陷綜合征)的病例數(shù)目快速上升。例如,2005年,報道了約500萬例新感染,且310萬人死于AIDS。目前可用于治療HIV的藥物包括核苷逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)抑制劑或已批準(zhǔn)的單一丸劑組合:齊多夫定(zidovudine)(或AZT或Retrovir?)、去輕肌苷(didanosine)(或 Videx?)、司他夫定(stavudine)(或 Zerit?)、拉米夫定(Iamivudine)(或 3TC 或 Epivir*)、扎西他濱(zalcitabine)(或 DDC 或 Hivicf)、阿巴卡韋丁二酸鹽(abacavir succinate)(或Ziagen?)、泰諾福韋酯反丁烯二酸鹽(Tenofovir disoproxil fumarate salt)(或 Vireacf)、恩曲他濱(emtricitabine)(或FTC或Emtriva?)、Combivir? (含有-3TC加AZT)、Trizivir? (含有阿巴卡韋、拉米夫定和齊多夫定)、Epzicom? (含有阿巴卡韋和拉米夫定)、Truvada? (含有Vireacf和Emtriva?);非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑:奈韋拉平(nevirapine)(或Viramune?)、地拉韋唳(delavirdine)(或 Rescriptor?)和依發(fā)韋侖(efavirenz)(或 Sustiva?) > Atripla?(Truvada? +Sustiva?),和依曲韋林(etravirine);和肽模擬蛋白酶抑制劑或已批準(zhǔn)制劑:沙奎那韋(saquinavir)、卻地那韋(indinavir)、利托那韋(ritonavir)、奈非那韋(nelfinavir)、安普那韋(amprenavir)、洛匹那韋(1pinavir)、Kaletra?(洛匹那韋和利托那韋)、地瑞那韋(darunavir)、阿扎那韋(atazanavir) (Reyataz?)和替拉那韋(tipranavir) (Aptivus?)和整合酶抑制劑,諸如雷特格韋(raltegravir) (Isentress?);和進入抑制劑,諸如恩夫韋地(enfuvirtide) (T-20) (Fuzeon?)和馬拉韋羅(maraviroc) (Selzentry?)。
      [0004]此外,HIV附著抑制劑為結(jié)合于HIV表面糖蛋白gpl20且干擾表面蛋白gpl20與宿主細(xì)胞受體CD4的相互作用的新型抗病毒化合物亞類。因此,其在HIV生命周期的第一階段防止HIV附著于人類⑶4 T細(xì)胞且阻斷HIV復(fù)制。已經(jīng)努力改進HIV附著抑制劑的性質(zhì),以獲得具有作為抗病毒劑的最大效用和效力的化合物。
      [0005] 具體而言,一種HIV附著抑制劑化合物現(xiàn)在已經(jīng)表現(xiàn)出針對HIV的相當(dāng)威力。該化合物被鑒定為1-(4-苯甲?;?哌嗪-1-基)-2-[4_甲氧基-7-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]-乙烷-1,2-二酮,記載并描述于以其整體并入本文的 U.S.7, 354, 924:
      【權(quán)利要求】
      1.制備化合物
      的方法,
      所述方法包括: (a)使化合物
      與酰氯化合物
      反應(yīng),以形成化合物
      然后 (b)使化合物2與二取代的胺(R2)2NH在堿中接觸,以產(chǎn)生化合物
      后(C)使化合物3與二羥基化合物
      在酸溶液中反應(yīng),其中羥基之間的連接基是 C1 - C6烷基,以得到化合物
      ;且 (d)使化合物4與化合物
      在酸中反應(yīng),以產(chǎn)生化合物
      (e)使化合物5與Me-X4在堿中或與MeO-R3在酸中接觸,以產(chǎn)生化合物
      且(f)然后使用[O]在化合物6上進行氧化反應(yīng),以得到化合物7
      ;且 (g)向化合物7引入三唑基
      ,然后進行官能團互換反應(yīng),以獲得上述化合物

      ⑴,其中: R1 = -H、-Boc, -Piv, -SO2 芳基、-CH2S 芳基、-CH2OP (O) (OR)2, -CH2OR, -CH2 芳基; R2 =各自獨立地-H、-CO2R, -SO2 芳基、-CHO ;
      R3 和 R4 =各自獨立地-H、-CO2R, -CH2SR, -CH2OR, -CH (OR)2, -CH (OR) (NR2)、-CH (NR2)2,(C1-C6)烷基; R =各自獨立地-H、-C1-C6烷基、-芳基、-CH2芳基;
      X1 = —H、-Cl、-Br、-1、
      X2 = -Cl、_Br、-1、-N(R2)2、-0S02R X3 =各自獨立地-H、-OR、-NR2、-Cl、-Br、-1、-SR、-SO2R' -SO3R' -SR2+ ;
      且 X4 = -Cl、-Br、-1、OTs、+NR3> -吡啶鎗、和
      2.權(quán)利要求1的方法,其中R1是-SO2芳基。
      3.權(quán)利要求2的方法,其中X1是-H。
      4.權(quán)利要求3的方法,其中X3是-H。
      5.制備化合物
      的方法
      所述方法包括: (a)使化合物I
      與酰氯化合物
      反應(yīng),以形成化合物2
      ;然后Μ.(b)使化合物2與二取代的胺(R2)2NH在堿中接觸,以產(chǎn)生化合物3
      ;其后 (C)使化合物3與二羥基化合物
      在酸溶液中反應(yīng),以得到化合物
      且. (d)使化合物4與化合物
      在酸中反應(yīng),以產(chǎn)生化合物5
      (e)使化合物5與Me-X4在堿中或與MeO-R3在酸中接觸,以產(chǎn)生化合物6
      且 (f)然后使用[O]在化合物6上進行氧化反應(yīng),以得到化合物


      (g)向化合物7引入三唑基9
      以獲得上述化合物(I),其中:
      R1 = -H、-Boc, -Piv, -SO2 芳基、-CH2S 芳基、-CH2OP (O) (OR)2, -CH2OR, -CH2 芳基; R2 =各自獨立地-H、-CO2R, -SO2 芳基、-CHO ;
      R3 = -H、-CO2R, -CH2SR, -CH2OR, -CH (OR)2, -CH (OR) (NR2)、-CH (NR2) 2 ; R =各自獨立地-H、-C1-C6烷基、-芳基、-CH2芳基; X1 = -H、-Cl、-Br、-1、
      X2 = -Cl、-Br、-1、-N(R2)2 ; X3 =各自獨立地-H、-OR、-NR2Cl、-Br、-1、-SR、-SO2R, _S03R、-SR2+ ;且 X4 = -Cl、-Br、-1、-OTs、+NR3> _ 吡啶鎗、和
      6.權(quán)利要求5的方法,其中R1是-SO2芳基。
      7.權(quán)利要求6的方法,其中X1是-H。
      8.權(quán)利要求7的方法,其中X3是-H。
      9.制備化合物
      的方法,所述方法包括: (a)使化合物I
      與酰氯化合物
      反應(yīng),以形成化合物
      ;然后 (b)使化合物2與二取代的胺(R2)2NH在堿中接觸,以產(chǎn)生化合物
      ;其后 (C)使化合物3與二羥基化合物
      在酸溶液中反應(yīng),以得到化合物 4
      ;且 (d)使化合物4與化合物
      在酸中反應(yīng),以產(chǎn)生化合物5
      (e)使化合物5與Me-X4在堿中或與MeO-R3在酸中接觸,以產(chǎn)生化合物6
      然后(f)使用[O]在化合物6上進行氧化反應(yīng),以得到化合物7
      ;且(g)進行活化反應(yīng),以得到所得化合物10
      ;然后

      (h)在Cu和配體存在的情況下向化合物10引入三唑基9
      ,以得到上面式(I)


      的化合物,其中:
      R1 = -H、-Boc, -Piv, -SO2 芳基、-CH2S 芳基、-CH2OP (O) (OR)2, -CH2OR, -CH2 芳基;
      R2 = -H、-CO2R, -SO2 芳基、-CHO ;
      R3 =各自獨立地-H、-CO2R, -CH2SR, -CH2OR, -CH (OR)2,
      -CH(OR) (NR2) ,-CH (NR2) 2; R =各自獨立地-H、-C1-C6烷基、-芳基、-CH2芳基; X1 = -H、-Cl、-Br、-1、;
      X2 = -Cl、-Br、-1、-N(R2)2 ; X3 和 X5 =各自獨立地-H、-OR、-NR2-Cl、-Br、-1、-SR、-SO2R, _S03R、-SR2+ ; 且X4 = -Cl、-Br、-1、-OTs、+NR3、吡啶鎗、和
      ;并且其中所述配體選自


      .1,2- 二氨基環(huán)己烷、反-1,2- 二氨基環(huán)己烷、順_/反-二氨基環(huán)己烷、順-N,N’ - 二甲基-1,2- 二氨基環(huán)己烷、反-N,N’ - 二甲基-1,2- 二氨基環(huán)己烷、順-/反-N,N’ - 二甲基-1,2-二氨基環(huán)己燒、1,2-二氨基乙燒、N, N’ -二甲基-1,2-二氨基乙燒、I,10-菲咯啉、4,7-二苯基-1,10-菲咯啉、5-甲基-1,10-菲咯啉、5-氯-1,10-菲咯啉、和5-硝基-1,10-菲咯啉。
      10.權(quán)利要求9的方法,其中R1是-SO2芳基。
      11.權(quán)利要求10的方法,其中X1是-H。
      12.權(quán)利要求11的方法,其中X3是-H。
      13.制備化合物
      所述方法包括: (a)使用
      酰化化合物10
      ,以得到化合物11
      ;然后(b)使化合物11與化合物13
      在活化反應(yīng)中反應(yīng),以產(chǎn)生化合物
      ;且 (c)在Cu離子和配體存在的情況下添加三唑基化合物9
      ,以獲得化合物
      (d)使化合物17
      與化合物15反應(yīng),以產(chǎn)生化合物
      (e)進行官能團互換反應(yīng),以得到上述化合物II;其中:
      R5 = -H、-0R、-NR2、_C1、-Br、-1、-SR ;
      R6 = -H、-Boc, -Piv, -SO2 芳基、-CH2S 芳基、-CH2OP(O) (OR)2, -CH2OR, -CH2 芳基、-L1、Na、K、Ca、Mg、TMG ; R =各自獨立地-H、-C1-C6烷基、-芳基、-CH2芳基; X1 = -H、-Cl、-Br、-1、
      X5 = -H、-OR、-NR2-Cl、-Br、-1、-SR ;
      X6 = -H、-0R、-NR2、-Cl、-Br、-1、-SR、-S02R、_SR2+、-0S02R、-0S03R ;
      且 X7 = -Cl,-Br,-1,-OSO2Ro
      14.權(quán)利要求13的方法,其中R=叔丁基,R6和X1是-H。
      15.權(quán)利要求13的方法,其中R5是-OMe。
      16.制備化合物
      的方法,所述方法包括:(1)使化合物
      與鄰苯二甲酸酐、H2O2和二氯甲烷反應(yīng),以得到化合物
      (2)通過使化合物ii與PyBrop反應(yīng)進行PyBrop溴化反應(yīng),以制備化合物III,
      其中 R7 = -H、烷基、芳基、-S02R、-C (0) OR、和-C(O)NR2 ; 其中R = -H、C1-C6烷基、-芳基、-CH2芳基。
      17.化合物,包括其藥學(xué)上可接受的鹽,所述化合物選自:
      18.用于制備化合物
      的方法,所述方法包括
      (1)在水存在的情況下使用第一溶劑從化合物去除叔丁基
      ,以獲 得化合物
      ;且 (2)使化合物
      與TRIS和任選的第二溶劑反應(yīng),以獲得化合物
      19.權(quán)利要求18的方法,其中所述第一溶劑選自NMP、DMSO、MeCN、MeOH、丙酮和甲酸。
      20.權(quán)利要求18的方法,其中所述第二溶劑選自烷基酮、庚烷、甲苯和乙酸乙酯。
      21.權(quán)利要求18的方法,其中所述第一溶劑是乙酸,且所述第二溶劑是丙酮。
      22.制備化合物13a
      C0Ph的方法,所述方法包括: (1)在三氯化鋁(AlCl3)存在的情況下使用2-氯乙酰氯
      )使化合物Ia反應(yīng),以得到化合物
      (2)然后在四烷基鹵化銨存在的情況下使化合物2a反應(yīng)以由N-甲?;酋0返拟c鹽置換2-氯代酮,以得到氨基-酮化合物3a
      沮 (3)在硫酸存在的情況下,使化合物3a與H0
      反應(yīng),以得到化合物
      (4)進行通過三氟乙酸催化的與甲醛的PiCtet-Spengler環(huán)化,以得到酮化合物
      (5)在自由基引發(fā)劑存在的情況下用原甲酸三甲酯(TMOF)和酸處理化合物5a,以產(chǎn)生6-氮雜吲哚化合物6a
      ;且 (6)使用過氧化氫(H2O2)和鄰苯二甲酸酐氧化化合物6a上的吡啶氮,以得到N-氧化物化合物
      ;且
      (7)在堿K3PO4和NaOH存在的情況下用PyBrop處理化合物7a,以得到溴-氮雜吲哚
      化合物
      且 (8)然后酰化至化合物8a的吲哚基團的C3上,以產(chǎn)生草酸鹽化合物9a
      沮 (9)使化合物9a與N-苯甲?;哙号己?,以得到酰胺化合物 10a
      ;和
      (10)在配體和堿存在的情況下使用銅催化向化合物1a引入三唑基團
      ,以產(chǎn)生化合物
      ;且 (11)任選從化合物Ila形成Ilb或lie
      (12)使用氯代磷酸酯化合物(
      使化合物HaUlb或Ilc的吲哚氮烷基化,以提供磷酸酯化合物12a
      ;且
      (13)進行化合物12a的叔丁基的溶劑分解,以得到最終化合物13a。
      23.用于制備化合物13a
      的方法,所述方法包括:
      (1)使用2-氯乙酰氯
      )使化合物Ia
      反應(yīng),以得到化合物
      ;且 (2)然后使化合物2a反應(yīng)以由N-甲?;酋0返拟c鹽置換2-氯代酮,以得到氨基-酮化合物3a
      ;且
      (3)在酸存在的情況下,使化合物3a與
      反應(yīng),以得到化合物4a

      (4)進行通過酸催化的與甲醛的Pictet-Spengler環(huán)化,以得到酮化合物 5a
      ;且
      (5)在自由基引發(fā)劑存在的情況下用原甲酸三甲酯(TMOF)和酸處理化合物5a,以產(chǎn) 生6-氮雜吲哚化合物6a
      ;且

      (6)氧化化合物6上的吡啶氮,以得到N-氧化物化合物7a
      ;且


      (7)用PyBrop處理化合物7a,以得到溴代氮雜吲哚化合物8a
      ;且




      (8)然后?;粱衔?a的吲哚基團的C3上,以產(chǎn)生草酸鹽化合物9a
      ;且 (9)使化合物9a與N-苯甲?;哙号己?,以得到酰胺化合物
      (10)在配體和堿存在的情況下使用催化向化合物1a引入三唑基團,
      以產(chǎn)生化合物Ila

      (11)任選從化合物Ila形成Ilb或Ilc
      (12)使用氯代磷酸酯化合物((BuO
      使化合物HaUlb或Ilc的吲哚氮烷基 化,以提供磷酸酯化合物
      ;且 (13)進行化合物12a的叔丁基的所述溶劑分解,以得到最終化合物13a。
      【文檔編號】C07D471/04GK104080785SQ201380007908
      【公開日】2014年10月1日 申請日期:2013年2月6日 優(yōu)先權(quán)日:2012年2月8日
      【發(fā)明者】M.D.伊斯特加特, M.S.布爾特曼, K.陳, D.D.范費爾, R.J.??怂? T.E.拉克魯斯, B.M.穆德里克, C.A.里薩蒂, J.H.辛普森, M.C.索梅蘭特, J.C.特里普, Y.肖 申請人:百時美施貴寶公司
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