制備噻托溴銨的方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及制備噻托溴銨的新方法，提供了一種用于制備噻托溴銨的方法，包括：i)使東莨菪醇草酸鹽與二乙胺在惰性溶劑中反應(yīng)以形成東莨菪醇；ii)使東莨菪醇與二(2-二噻吩基)羥乙酸甲酯(MDTG)在無(wú)機(jī)堿的存在下在惰性溶劑中反應(yīng)以形成N-去甲噻托銨；iii)使N-去甲噻托銨與溴甲烷在惰性溶劑中反應(yīng)以形成噻托溴銨；iv)使噻托溴銨在甲醇與丙酮的混合物中結(jié)晶；此后任選地，v)微粉化由此形成的噻托溴銨。
【專(zhuān)利說(shuō)明】制備噻托溴銨的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及制備（Ια，2β，4β，5α，7β)-7-[(羥基二-2-噻吩基乙?；┭?基] -9,9_二甲基_3_氧雜_9_氣陽(yáng)尚子二環(huán)[3. 3. 1. 0]2'4]壬燒漠化物 稱(chēng)為喔托漠 按的化合物的新方法，該方法包括下列步驟：a) (1 α，2 β，4 β，5 α，7 β ) _9_甲基_3_氧 雜-9-氮雜三環(huán)[3. 3. 1. Ο2'4]壬-7-醇草酸鹽（也稱(chēng)為東莨菪醇草酸鹽）與二乙胺反應(yīng)以 制備（1α，2β，4β，5α，7β) 甲基氧雜氣雜二環(huán)[3. 3. 1. 02'4]壬醇（也 稱(chēng)為東莨菪醇）；b)東莨菪醇與二（2-二噻吩基）羥乙酸甲酯（也稱(chēng)為MDTG)和碳酸鉀反 應(yīng)以制備純度始終高的9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環(huán)[3. 3. 1. 02'4]壬-7-基羥基（二噻 吩-2-基）乙酸酯（也稱(chēng)為N-去甲噻托銨或二-(2-噻吩基）羥乙酸東莨菪酯）；c)N-去 甲噻托銨與溴甲烷反應(yīng)以制備噻托溴銨；d)將噻托溴銨粗品結(jié)晶以便始終如一地獲得具 有高多晶型純度的產(chǎn)物，和任選的e)將噻托溴銨微粉化以獲得具有適于吸入的粒度的產(chǎn) 品，同時(shí)保持其多晶型形式。
[0002] 本發(fā)明涉及制備噻托溴銨的新方法，噻托溴銨是有效的抗膽堿藥并已經(jīng)用于治療 呼吸系統(tǒng)疾病如哮喘或慢性阻塞性肺疾?。–OPD)。

【背景技術(shù)】
[0003] 分子結(jié)構(gòu)描述如下的化合物噻托溴銨⑴從歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)EP0418716已知。
[0004]

【權(quán)利要求】
1. 制備噻托溴銨的方法，包括： i) 使東莨菪醇草酸鹽與二乙胺在惰性溶劑中反應(yīng)以形成東莨菪醇； ii) 使東莨菪醇與二（2-二噻吩基）羥乙酸甲酯（MDTG)在無(wú)機(jī)堿的存在下在惰性溶劑 中反應(yīng)以形成N-去甲噻托銨； iii) 使N-去甲噻托銨與溴甲烷在惰性溶劑中反應(yīng)以形成噻托溴銨； iv) 使噻托溴銨在甲醇與丙酮的混合物中結(jié)晶；此后任選地， v) 微粉化由此形成的噻托溴銨。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，進(jìn)一步包括： i) 通過(guò)過(guò)濾除去步驟i)中東莨菪醇草酸鹽與二乙胺之間的反應(yīng)所形成的二乙基銨 鹽，并 ii) 交換反應(yīng)溶劑。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的方法，進(jìn)一步包括： i) 通過(guò)過(guò)濾去除步驟ii)中東莨菪醇與MDTG之間的酯交換反應(yīng)過(guò)程中所形成的無(wú)機(jī) 鹽；和 ii) 用水或鹽水洗滌含有N-去甲噻托銨的溶液；和 iii) 濃縮所得有機(jī)溶液以結(jié)晶該產(chǎn)物，隨后過(guò)濾并干燥該產(chǎn)物以獲得具有通過(guò)HPLC 測(cè)得的大于99. 0%的純度的N-去甲噻托銨。
4. 根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的方法，其中： i) 通過(guò)N-去甲噻托銨與溴甲烷之間的反應(yīng)形成的噻托溴銨從反應(yīng)混合物中沉淀，并 隨后通過(guò)添加抗溶劑沉淀更多產(chǎn)物，并任選地 ii) 將由此形成的噻托溴銨在惰性溶劑與抗溶劑的混合物中再制漿；和 iii) 將噻托溴銨過(guò)濾并干燥以分離具有通過(guò)HPLC測(cè)得等于或大于99. 4%的純度的產(chǎn) 物。
5. 根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的方法，其特征在于由甲醇和丙酮結(jié)晶獲得的噻托溴銨 具有通過(guò)HPLC測(cè)得大于99. 5%的純度并且是單一無(wú)水結(jié)晶形式。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟i)的惰性溶劑選自鹵代烴如二氯甲燒，和酮 類(lèi)如丙酮。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中該溶劑是丙酮。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟i)的反應(yīng)在大約30°C至大約45°C、優(yōu)選在大 約40°C至45°C的溫度下進(jìn)行。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟ii)中用于酯交換反應(yīng)的溶劑選自烴類(lèi)如正 庚烷與酰胺類(lèi)如二甲基甲酰胺的混合物。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中該溶劑是正庚烷與二甲基甲酰胺的混合物。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中用于酯交換反應(yīng)的溶劑是10體積的正庚烷與1 體積的二甲基甲酰胺的混合物。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟ii)中的無(wú)機(jī)堿是無(wú)水碳酸鉀、無(wú)水碳酸銫 或叔丁醇鉀，優(yōu)選無(wú)水碳酸鉀。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟ii)的酯交換反應(yīng)在大約80°C至大約 110°C、優(yōu)選大約85°C至大約10(TC、更優(yōu)選大約90°C至大約95°C的溫度下進(jìn)行。
14. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中在步驟ii)中在水或鹽水洗滌后獲得的有機(jī)溶液 用活性炭處理以脫色。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟iii)中用于甲基化反應(yīng)的溶劑選自酰胺類(lèi) 如二甲基甲酰胺、環(huán)狀醚如四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃、腈類(lèi)如乙腈，以及丙酮與四氫呋 喃的混合物和乙酸乙酯與四氫呋喃的混合物。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中該溶劑是二甲基甲酰胺。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟iii)的甲基化反應(yīng)在大約0°C至大約5°C、 接著在大約l〇°C至大約15°C、接著在20至25°C的溫度下進(jìn)行。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟iv)中噻托溴銨的結(jié)晶如下進(jìn)行：在甲醇和 丙酮中在大約45°C至大約60°C的溫度下溶解產(chǎn)物，接著冷卻到大約0°C至大約-5°C的溫 度，接著通過(guò)過(guò)濾分離產(chǎn)物并將其干燥。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中從甲醇/丙酮結(jié)晶中分離的濕噻托溴銨在真空 下在大約45至大約55°C的第一溫度下干燥，接著在大約100°C至大約125°C的第二溫度下 干燥。
20. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中噻托溴銨的結(jié)晶如下進(jìn)行：（i)在環(huán)境溫度（室 溫）下在甲醇中溶解產(chǎn)物，（ii)在真空下濃縮該甲醇溶液，（iii)在保持溶液溫度為大約 35°C至大約60°C的同時(shí)加入丙酮，（iv)將該溶液冷卻至大約0°C至大約_5°C的溫度，和（v) 過(guò)濾分離該產(chǎn)物并將其干燥。
21. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在步驟v)的微粉化之前，將噻托溴銨懸浮在其不 溶于其中的溶劑中。
22. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中該溶劑是烴類(lèi)如庚烷，或乙酸乙酯，或丙酮，或 此類(lèi)溶劑的兩種或更多種的混合物。
23. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟v)中的微粉化通過(guò)在研磨設(shè)備中的空化和 /或顆粒對(duì)顆粒的碰撞和/或剪切應(yīng)力來(lái)實(shí)現(xiàn)。
24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中空化和/或顆粒對(duì)顆粒的碰撞和/或剪切應(yīng)力 通過(guò)使懸浮液穿過(guò)以幾何形狀為特征的小通道來(lái)促進(jìn)，所述幾何形狀選自：（i) "Z"型單狹 縫或多狹縫幾何形狀和/或（ii) "Y"型單狹縫或多狹縫幾何形狀。
25. 根據(jù)權(quán)利要求23或24所述的方法，其中壓力提高至2000巴并隨后壓降。
26. 根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的方法，進(jìn)一步包括分離粉末形式的噻托溴銨的步驟。
27. 根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中該分離步驟包括過(guò)濾和在烘箱中干燥或噴霧干 燥。
28. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中噴霧干燥步驟采用高于大約90°C的干燥溫度進(jìn) 行。
29. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中獲自步驟iv)中的結(jié)晶過(guò)程的噻托溴銨的結(jié)晶形 式在微粉化步驟v)的過(guò)程中保持不變。
30. 根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中噻托溴銨的結(jié)晶形式是無(wú)水的。
31. 根據(jù)權(quán)利要求29或30所述的方法，其中獲自微粉化步驟v)的結(jié)晶形式在分離步 驟過(guò)程中保持不變。
【文檔編號(hào)】C07D451/10GK104144928SQ201380008885
【公開(kāi)日】2014年11月12日 申請(qǐng)日期:2013年2月8日 優(yōu)先權(quán)日:2012年2月10日
【發(fā)明者】路易斯·索布拉爾, 馬爾西奧·特姆特姆, 拉斐爾·安圖尼斯, 布魯納·努涅斯 申請(qǐng)人:好利安國(guó)際有限公司