噁唑烷-2-酮化合物及其作為磷脂酰肌醇-3-激酶抑制劑的用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及作為PI3K(磷脂酰肌醇-3-激酶)抑制劑起作用的唑烷-2-酮取代的嘧啶化合物以及其藥物組合物、它們的制備方法和用于治療依賴于PI3K的病癥、疾病和障礙的用途。
【專利說明】噁唑烷-2-酮化合物及其作為磷脂酰肌醇-3-激酶抑制劑 的用途 發(fā)明領域
[0001] 本發(fā)明涉及用作PI3K(磷脂酰肌醇-3-激酶）抑制劑的》惡唑烷-2-酮取代的嘧 啶化合物以及其藥物組合物、它們的制備方法和用于治療依賴于PI3K的病癥、疾病和障礙 的用途。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K)包含脂質(zhì)激酶家族，該家族催化磷酸轉移至肌醇脂 質(zhì)的D-3'位置以產(chǎn)生磷酸肌醇-3-磷酸（PIP)、磷酸肌醇-3, 4-二磷酸（PIP2)和磷酸肌 醇-3,4,5-三磷酸（PIP3)，其進而通過將含有普列克底物蛋白-同源物、FYVE、Ph OX和其 它磷脂結合結構域的蛋白質(zhì)對接至通常位于質(zhì)膜的多種信號發(fā)放復合物中而在信號級聯(lián) 放大中作為第二信使起作用（(Vanhaesebroeck 等人，Annu. Rev. Biochem70:535 (2001); Katso 等人，Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615(2001))。在兩種 1 類 PI3K 中，1A 類 PI3K 是 由與可為？85(1、口55(1、口5〇(1、口85 0或口551^的調(diào)節(jié)亞單位組成型結合的催化口11〇亞單 位（α、β、δ同工型）構成的雜二聚體。1Β類亞類具有一個家族成員，即由與兩種調(diào)節(jié)亞 單位plOl或ρ84之一結合的催化pi 10 Υ亞單位構成的雜二聚體（Fruman等人，Annu Rev. Biochem. 67:481 (1998) ;Suire 等人，Curr. Biol. 15:566(2005))。p85/55/50 亞單位的模 塊結構域包括Src同源（SH2)結構域，其在特定序列背景下結合活化的受體和細胞質(zhì)酪氨 酸激酶上的磷酸酪氨酸殘基，從而導致1A類PI3K的活化和定位。1B類PI3K被結合多種 肽和非肽配體的G蛋白偶聯(lián)受體直接活化（Stephens等人，Cell89:105(1997)) ;Katso等 人，Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615-675(2001))。因此，所得的 1 類 PI3K 的磷脂產(chǎn)物使 上游受體與下游細胞活動聯(lián)系起來，所述細胞活動包括增殖、存活、趨化作用、細胞轉運、運 動性、代謝、炎性和變應性響應、轉錄和翻譯（Cantley等人，Cell64:281 (1991) ;Escobedo 和 Williams, Nature335:85 (1988) ;Fantl 等人，Cell69:413 (1992))。
[0004] 在很多情況下，PIP2和PIP3募集Akt(病毒致癌基因 V-Akt的人同源產(chǎn)物）至 質(zhì)膜，在那里其作為對生長和存活極為重要的許多細胞內(nèi)信號傳導途徑的節(jié)點（Fantl等 人，Cell69:413-423(1992) ;Bader 等人，Nature Rev.Cancer5:921(2005) ;Vivanco 和 Sawyer, Nature Rev. Cancer2:489 (2002))。PI3K 的異常調(diào)節(jié)（其通常通過 Akt 活化來增 加存活）是人癌癥中最普遍的事件之一，且已證明其在多種水平上發(fā)生。腫瘤抑制基因 PTEN(其使肌醇環(huán)3'位的磷酸肌醇去磷酸化，且由此拮抗PI3K活性）在多種腫瘤中被功 能性刪除。在其它腫瘤中，pll〇a同工型PIK3CA的基因和Akt的基因被擴增，且已經(jīng)在 數(shù)種人癌癥中證實了其基因產(chǎn)物的蛋白表達增加。此外，已在人癌癥中描述了用于上調(diào) p85_pll0復合物的ρ85α的突變和易位。最后，已經(jīng)在多種人癌癥中以相當高的頻率描 述了活化下游信號傳導途徑的PIK3CA的體細胞錯義突變（Kang等人，Proc. Natl. Acad. Sci.USA102:802(2005) ;Samuels 等人，Science304:554(2004) ;Samuels 等人，Cancer Cell7:561-573(2005))。
[0005] 在一些腫瘤中，ρΙΙΟβ同工型PIK3CB被擴增或過表達。此外，研究顯示由PTEN 驅動的腫瘤可能對ρΙΙΟβ而不是pllOct敏感（Jia等人，Nature, 454:776-779 (2008). Wee 等人，PNAS105 (35), 13057-13062 (2008) ;Liu 等人，Nature Rev.Drug Discovery8:627-644(2009))〇
[0006] pllO δ和pll〇 Y主要在造血系統(tǒng)中表達并且顯然在白細胞信號發(fā)放 中起重要作用（Liu等人Bloodl 10 (4) ,1191-1198 (2007))。然而，它們確實還在 一些癌癥中起作用（Knobbe 等人，Brain Pathol. 13, 507-518 (2003) ;Kang 等人 PNAS103 (5)，1289-1294 (2006))。ρ110 δ表達限于白細胞，這意味著其在白細胞介導的疾病 中具有潛在作用（Vanhaesebroeck 等人 PNAS94 (9)，4330-4335(1997))。ρ110 δ 在具有急 性髓性白血病的患者中的母細胞中被上調(diào)，其中它在細胞存活中起關鍵作用（Sujobert等 人，Bloodl06 (3)，1063-1066 (2005))，這表明了它在白血病和其它血液惡性病中作為靶標 的潛能。P110S活化在B-細胞惡性病的發(fā)生中起重要作用，因此抑制ρ110 δ可以用于治 療Β-細胞惡性病，例如慢性淋巴細胞白血?。–LL)、非霍奇金淋巴瘤（NHL)、漿細胞性骨髓 瘤和霍奇金淋巴瘤（NH) Castillo 等人，Expert Opin. Investig. Drugs21, 15-22 (2012))。
[0007] 這些觀察結果顯示磷脂酰肌醇-3激酶和這種信號傳導途徑的上游和下 游組分的失調(diào)是與人癌癥和增殖性疾病相關的最常見的失調(diào)之一（Parsons等 人，Nature436:792(2005) ;Hennessey 等人，Nature Rev. Drug Disc. 4:988-1004 (2005))。
[0008] 公布的國際專利申請W02007/084786描述了抑制PI3K的取代的嘧啶分子。
[0009] 發(fā)明概述
[0010] 仍然需要抑制超過一種的I類PI3K同工型（α、β、δ和Y )活性的化合物，因為 與具有獨特特異性、例如對ΡΙ3Κ I類家族的一個成員的特異性的化合物相比，這類化合物 被認為具有避免由通過其它同工型的途徑再纏繞（rewiring)造成的適應機制（adaption mechanism)白勺會泛力。
[0011] 至少一種PI3K同工型的效力的抑制增加（即以更低的濃度抑制至少一種PI3K同 工型，尤其是α和β同工型中的一種或這兩種）也可能是有利的。例如，在無 PTEN腫瘤 (PTEN null tumor)的情況下，盡管驅動同工型是pllOb，但是完全功效可能需要其它ΙΑ類 同工型的參與。還需要有效抑制PI3KCI激酶、例如用于治療主要由編碼pllOa的基因的致 癌形式（例如PIK3CA H1047R或E545K)驅動的癌癥以及顯示PIK3CA拷貝數(shù)增加的腫瘤的 化合物。
[0012] 顯示出與mTOR相比有利于一種或多種PI3K同工型（例如α、β、δ和Y同工 型中的至少兩種、優(yōu)選三種，例如α、β和δ同工型）的選擇性抑制作用的化合物也是合 乎需要的，因為mTOR抑制作用通常減小安全窗，更尤其是當化合物比抑制PI3K更強地抑制 mTOR時（不利的比例）。
[0013] 此外，具有減少的脫祀效應（off-target effect)、特別是不具有脫祀效應（例如 微管蛋白結合）的PI3K抑制劑是期望的，因為這類效應可能導致與中靶（on target)PI3K 抑制作用無關的毒性作用，因此這類化合物可能需要額外謹慎地給藥控制，以確保治療作 用是可控的且可歸因于PI3K抑制。因此，需要具有減少的或弱化的脫靶效應或者不具有脫 靶效應的化合物。
[0014] 需要尋求表現(xiàn)出改善的對至少一種（例如ΡΙ3Κα )、但尤其是兩種（例如ΡΙ3Κα 和ΡΙ3Κβ)或三種（例如ΡΙ3Κα、ΡΙ3Κβ 和ΡΙ3Κδ)或所有四種 1 類ΡΙ3Κ(ΡΙ3Κα、ΡΙ3Κβ、 PI3K δ和PI3KY)的抑制作用以及減少的脫靶效應（特別是不存在脫靶效應）的化合物。
[0015] 本發(fā)明提供了化合物和其藥物組合物，所述化合物是ΡΙ3Κ抑制劑。本發(fā)明還提供 了包含這些化合物的組合。本發(fā)明還提供了用在治療、預防或改善ΡΙ3Κ介導的疾病例如癌 癥的方法中的本發(fā)明的化合物，所述方法包括給需要其的個體施用有效量的本發(fā)明的抑制 ΡΙ3Κ的化合物。本發(fā)明還提供了用于制備本發(fā)明的化合物的中間體。
[0016] 在一個方面，本發(fā)明提供了式⑴的化合物：
[0017]
【權利要求】
1.式⑴的化合物
其中
f 其中 Rla = Η 或-CH3 或
其中D =氣； R2 = Η 且 R3 = Η ; R4 = Η，且 R5 = -CH3 或-CH2OH ;或 R4 = -CH2OH，且 R5 = Η ; 或者 R2 = -ch3、-ch2oh、-ch2och3、-ch 2ch2oh 或-CH2OC (0) Η ; R3 = Η ； R4 = -CH3、-CH20H、-CH2CH20H、-CH 2CH (OH) CH3 或-CH2C (OH) (CH3) 2 且 R5 = H，或 R4 = H，且 R5 = -CH3、-CH20H、-CH2CH (OH) CH3 或-CH2C (OH) (CH3) 2，或 R4 = H 或-CH3 且 R5 = H 或-CH3 ; 或者 R3 = H 且 R4 = H ; R2和R5連接并且形成-(CH2) 4-; 或者 R4 = H 且 R5 = H ;且 R2 = -CH20H，且 R3 = -CH3 ;或 R2 = H 或-CH3,且 R3 = -CH20H ; 或者 R2 = H 且 R4 = H ;且 R3和R5連接并且形成基團
或基團
或者 R3 = Η 且 R5 = Η ;且 R2和R4連接并且形成基團
或其藥學上可接受的鹽。
2. 根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中 R2 = -CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH 2CH2OH 或-CH2OC (0) Η ; R3 = Η ； R4 = -CH3、-CH20H 或-CH2CH20H，且 R5 = H，或 R4 = H，且 R5 = -CH3 或-CH20H，或 R4 = H 或-CH3 且 R5 = H 或-CH3 ; 或者 R3 = H 且 R4 = H ; R2 矛P R5 = _(CH2)4_ ; 或者 R4 = H 且 R5 = H ;且 R2 = -CH20H，且 R3 = -CH3 ;或 R2 = H 或-CH3，且 R3 = -CH20H， 或其藥學上可接受的鹽。
3. 根據(jù)權利要求1或權利要求2所述的化合物，其中 R2 = -CH3、-CH20H、-CH20CH3、-CH 2CH20H 或-CH20C (0) Η ; R3 = Η ； R4 = -CH3、-CH20H 或-CH2CH20H，且 R5 = H，或 R4 = H，且 R5 = -CH3 或-CH20H，或 R4 = H 或-CH3 且 R5 = H 或-CH3 ; 或者 R4 = H 且 R5 = H ;且 R2 = -CH20H，且 R3 = -CH3 ;或 R2 = H 或-CH3，且 R3 = -CH20H， 或其藥學上可接受的鹽。
4. 根據(jù)權利要求1至3中任意一項所述的化合物，其中 R2 = -CH3、-CH20H、-CH20CH3、-CH 2CH20H 或-CH20C (0) Η ; R3 = Η ； R4 = -CH3、-CH20H 或-CH2CH20H，且 R5 = H，或 R4 = H，且 R5 = -CH3 或-CH20H，或 R4 = Η 或-CH3 且 R5 = Η 或-CH3， 或其藥學上可接受的鹽。
5. 根據(jù)權利要求1至4中任意一項所述的化合物，其是式（IA'）的化合物
其中 Rla = Η 或-CH3， 或其藥學上可接受的鹽。
6. 根據(jù)權利要求1所述的化合物，其是式（IA)的化合物：
其中 R2 = -CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH 2CH2OH 或-CH2OC (0) Η ; R3 = Η ； R4 = -CH3、-CH20H 或-CH2CH20H，且 R5 = H，或 R4 = H，且 R5 = -CH3 或-CH20H，或 R4 = H 或-CH3 且 R5 = H 或-CH3， 或其藥學上可接受的鹽。
7. 根據(jù)權利要求6所述的化合物，其中 R2 = -CH3 或-CH20H ; R3 = Η ； R4 = -CH3、-CH20H 或-CH2CH20H，且 R5 = Η，或 R4 = H，且 R5 = -CH3 或-CH20H，或 R4 = H 或-CH3 且 R5 = H 或-CH3， 或其藥學上可接受的鹽。
8. 根據(jù)權利要求7所述的化合物，其中 R2 = -CH3 或-CH2OH ; R3 = Η ； R4 = -CH3、-CH2OH 或-CH2CH2OH 且 R5 = Η，或 R4 = H 且 R5 = CH3 或-CH2OH， 或其藥學上可接受的鹽。
9. 根據(jù)權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其選自 (S) -3- (2' -氨基-2-嗎啉-4-基-4' -三氟甲基-[4, 5' ]聯(lián)嘧啶-6-基）-4-甲基-?惡 唑烷-2-酮， (S) -3-(2' -氨基-2-嗎啉-4-基-4' -三氟甲基-[4, 5' ]聯(lián)嘧啶-6-基）-4-羥基甲 基-5, 5-二甲基-唑烷-2-酮， 外消旋3- (2' -氨基-2-嗎啉代-4' -(三氟甲基）-4, 5' -聯(lián)嘧啶-6-基）-4-(羥基甲 基）-4-甲基唑烷-2-酮， (S)-3-(2' -氨基-2-嗎啉代-4' -(三氟甲基）-4, 5' -聯(lián)嘧啶-6-基）-4-(羥基甲 基）-4-甲基》惡唑烷-2-酮（未測定絕對立體化學）， (R) -3-(2' -氨基-2-嗎啉代-4' -(三氟甲基）-4, 5' -聯(lián)嘧啶-6-基）-4-(羥基甲 基）-4-甲基1?唑烷-2-酮（未測定絕對立體化學）， (3aS，7aS)-3-(2' -氨基-2-嗎啉-4-基-4' -三氟甲基-[4, 5' ]聯(lián)嘧啶-6-基）-六 氫-苯并惡唑-2-酮， (S) -3- (2' -氨基-2-嗎啉-4-基-4' -三氟甲基-[4, 5' ]聯(lián)嘧啶-6-基）-4-甲氧基甲 基-喝唑烷-2-酮， (4S，5S) -3- (2' -氨基-2-嗎啉-4-基-4' -三氟甲基-[4, 5' ]聯(lián)嘧啶-6-基）-4-羥基 甲基-5-甲基-嘴唑烷-2-酮， (S) -3-(2' -氨基-2-嗎啉-4-基-4' -三氟甲基-[4, 5' ]聯(lián)嘧啶-6-基）-4-羥基甲 基惡唑烷-2-酮， (4S，5R)-3-(2'_ 氨基-2-(D8-嗎啉-4-基）-4'_ 三氟甲基-[4,5']聯(lián)嘧 啶-6-基）-4-羥基甲基-5-甲基-唑烷-2-酮， (S)-3-(2'_氨基-2-嗎啉-4-基-4'-三氟甲基-[4, 5']聯(lián)嘧啶-6-基）-4-(2-羥 基-乙基）-?惡唑烷-2-酮， (45,5幻-3-[2'-氨基-2-((5)-3-甲基-嗎啉-4-基）-4'-三氟甲基-[4,5']聯(lián)嘧 啶-6-基]-4-羥基甲基-5-甲基-?惡唑烷-2-酮， 甲酸（4S，5R)-3-(2' -氨基-2-嗎啉-4-基-4' -三氟甲基-[4, 5' ]聯(lián)嘧 啶-6-基）-5-甲基-2-氧代-1?唑烷-4-基甲基酯， (S)-3-[2'_氨基-2-((S)-3-甲基-嗎啉-4-基）-4'_三氟甲基-[4,5']聯(lián)嘧 啶-6-基]-4-甲基-〃惡唑烷-2-酮， (S)-3-(2' -氨基-2-嗎啉-4-基-4' -三氟甲基-[4, 5' ]聯(lián)嘧啶-6-基）-5-羥基甲 基惡唑烷-2-酮， (4S，5R) -3- (2' -氨基-2-嗎啉-4-基-4' -三氟甲基-[4, 5' ]聯(lián)嘧啶-6-基）-5-羥基 甲基-4-甲基-惡唑烷-2-酮， (S) -3- (2' -氨基-2-嗎啉-4-基-4' -三氟甲基-[4, 5' ]聯(lián)嘧啶-6-基）-5-甲基-1? 唑烷-2-酮， (S) -3- (2 ' -氨基-2-D8-嗎啉代-4 ' -(三氟甲基）-[4, 5 ' -聯(lián)嘧啶]-6-基）-4-甲基 ?惡唑烷-2-酮， (4S，5R) -3- (2' -氨基-2-嗎啉-4-基-4' -三氟甲基-[4, 5' ]聯(lián)嘧啶-6-基）-4-羥基 甲基-5-甲基-1*惡唑烷-2-酮， (4S，5S) -3- (2' -氨基-2-嗎啉-4-基-4' -三氟甲基-[4, 5' ]聯(lián)嘧啶-6-基）-5-羥基 甲基-4-甲基惡唑烷-2-酮， (R)-3-(2' -氨基-2-嗎啉-4-基-4' -三氟甲基-[4, 5' ]聯(lián)嘧啶-6-基）-5-羥基甲 基-1?唑烷-2-酮， (3aR，6aR) -3- (2' -氨基-2-嗎啉代-4' -(三氟甲基）-[4, 5' -聯(lián)嘧啶]-6-基）四氫呋 喃并[3,4-d] w惡唑-2(3H)-酮， 外消旋（3aR*，6R*，6aR*) -3- (2' -氨基-2-嗎啉代-4' -(三氟甲基）-[4, 5' -聯(lián)嘧 啶]-6-基）-6-羥基六氫-2H-環(huán)戊二烯并[d] V惡唑-2-酮， (3aR，6R，6aR) - (2' -氨基-2-嗎啉代-4' -(三氟甲基）-[4, 5' -聯(lián)嘧啶]-6-基）-6-羥 基六氫-2H-環(huán)戊二烯并[d] 1?唑-2-酮， (3aS，6S，6aS) - (2' -氨基-2-嗎啉代-4' -(三氟甲基）-[4, 5' -聯(lián)嘧啶]-6-基）-6-羥 基六氫-2H-環(huán)戊二烯并[d] 0惡唑-2-酮，和 (4S, 5R) -3- (2' -氨基-2-嗎啉代-4' -(三氟甲基）-[4, 5' -聯(lián)嘧啶]-6-基）-5- (2-羥 基乙基）-4-甲基1?唑烷-2-酮。
10. 選自以下的化合物或其藥學上可接受的鹽： (45,5幻-3-[2'-氨基-2-((5)-3-甲基-嗎啉-4-基）-4'-三氟甲基-[4,5']聯(lián)嘧 啶-6-基]-4-羥基甲基-5-甲基-1?唑烷-2-酮， (4S，5R) -3- (2' -氨基-2-嗎啉-4-基-4' -三氟甲基-[4, 5' ]聯(lián)嘧啶-6-基）-4-羥基 甲基-5-甲基-1?唑烷-2-酮，和 (4S, 5R) -3- (2' -氨基-2-嗎啉代-4' -(三氟甲基）-[4, 5' -聯(lián)嘧啶]-6-基）-5- (2-羥 基乙基）-4-甲基P惡唑烷-2-酮。
11. 藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求1至10中任意一項所述的化合物或其 藥學上可接受的鹽，和一種或多種藥學上可接受的載體。
12. 組合產(chǎn)品，其包含治療有效量的權利要求1至10中任意一項所述的化合物或其藥 學上可接受的鹽，和一種或多種另外的治療活性劑。
13. 治療癌癥的方法，其包括給個體施用治療有效量的權利要求1至10中任意一項所 述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
14. 根據(jù)權利要求1至10中任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用作藥 劑。
15. 根據(jù)權利要求1至10中任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于治 療癌癥。
16. 權利要求1至10中任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療 癌癥的藥劑中的用途。
【文檔編號】C07D413/14GK104144926SQ201380010698
【公開日】2014年11月12日 申請日期:2013年2月22日 優(yōu)先權日:2012年2月24日
【發(fā)明者】G·卡拉瓦蒂, R·A·費爾赫斯特, P·菲雷, F·施陶費爾, F·H·塞勒, H·魯伊格爾, C·麥卡蒂 申請人:諾華股份有限公司