旋光純的β-氨基酸類活性藥物成分及其中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及旋光拆分的手性化合物β-氨基酸類活性藥物成分(API)的制備，更特別涉及β-氨基丁?；〈幕衔?，尤其是具有γ-鍵合的芳基的β-氨基丁酰基化合物的制備。本發(fā)明更特別涉及對映體富集的手性化合物的制備，該化合物用作制備抗糖尿病劑的中間體，所述抗糖尿病劑優(yōu)選西他列汀。
【專利說明】旋光純的β-氨基酸類活性藥物成分及其中間體的制備 發(fā)明領域
[0001] 本發(fā)明涉及旋光拆分的手性化合物β_氨基酸類活性藥物成分（API)的制備，更 特別涉及β-氨基丁?；〈幕衔?，尤其是具有鍵合的芳基的β-氨基丁?；?合物的制備。本發(fā)明更特別涉及對映體富集的手性化合物的制備，該化合物用作制備抗糖 尿病劑的中間體，所述抗糖尿病劑優(yōu)選西他列汀。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] β -氨基酸在活性藥物成分（APIs)的制備中有意義。相關APIs中β -氨基酸部 分通常是一個復雜的整體結構的一部分。當考慮到位于β_氨基丁酰基基團的β_位的手 性中心并且通常希望獲得對映體純的化合物時，復雜性通常更為增加。
[0004] 特別令人感興趣的一類攜有β -氨基酸結構部分的APIs為作為抗糖尿病劑的二 肽基肽酶-4ΦΡΡ-4)抑制劑。DPP-4抑制劑是口服抗糖尿病劑，它們能夠通過新的作用機 制降低血糖水平，在該機制中DPP-4抑制劑（"列汀類（gliptins)"）能夠抑制胰高血糖素 樣肽（GLP)的失活，后者能夠刺激胰島素的分泌。列汀類可以單獨使用用于治療II型糖尿 病，或者與其它口服抗高血糖藥組合使用，例如二甲雙胍或噻唑烷二酮類。
[0005] 西他列汀（CAS登記號486460-32-6，IUPAC命名：（R) -4-氧代-4- [3-(三氟甲 基）-5, 6-二氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基]-1-(2, 4, 5-三氟苯基）丁-2-胺） 為抗糖尿病劑，是DPP-IV的有效抑制劑。其結構如下：
[0006]
【權利要求】
1.制備對映體拆分的式I化合物的方法：
其中由*標記的立體中心為對映體拆分的狀態(tài)的（R)或（S)構型； 其中&和1?2是相同或不同的，且獨立選自： Q)氫； (ii) 具有1-12個碳原子的任選手性的烷基，其中所述烷基任選被芳基和/或芳基氧基 取代； (iii) 具有1-12個碳原子的任選手性的烷基氧基，其中所述烷基氧基任選被芳基取 代； (iv) 具有6-24個碳原子的任選手性的芳基，其中所述芳基任選被烷基和/或烷基氧基 取代； (v) 具有6-24個碳原子的任選手性的芳基氧基，其中所述芳基氧基任選被烷基取代； (vi) 節(jié)基； (vii) 具有2-13個碳原子的任選手性的烷?；?，其中所述烷酰基任選被芳基取代； (viii) 具有7-25個碳原子的任選手性的芳?；?，其中所述芳基氧基任選被烷基取代； (ix) 具有2-13個碳原子的任選手性的烷氧基羰基； (X)具有7-25個碳原子的任選手性的芳基氧基羰基； (xi) 對甲苯磺酰基； (xii) 具有3-15個碳原子的任選手性的硅烷基；和 (xiii) 具有3-15個碳原子的任選手性的硅烷基氧基；并且 Ar分別代表未取代的或取代的苯基、烷基-芳基、烷氧基-芳基， 該方法包括下列步驟： (a) 提供式I化合物的對映體混合物：
其中&、R2和Ar如上文所定義，且其中*表示對映體混合物中存在的立體中心； (b) 與手性胺NR3R4R5形成非對映異構的鹽，獲得式II化合物，其中Ri、R 2和Ar如上文 所定義，R3、R4和R5獨立選自能夠形成手性胺的基團，其中R 3、R4和R5中的兩個或所有三個 可以一起形成環(huán)結構，前提是R 3、R4和R5中的至少一個或所述環(huán)結構含有手性中心；
將式II的非對映異構的鹽通過旋光拆分獲得需要的非對映異構體拆分的鹽形式；和 (C)將旋光拆分的式II的非對映異構的鹽轉(zhuǎn)化為對映體拆分的式I化合物。
2. 權利要求1的方法，其中步驟（a)中提供的對映體混合物為式I化合物的（R)-和 (S)-構型的外消旋物。
3. 權利要求1或2的方法，其中所述對映體拆分的式I化合物具有的對映體過量（ee) 至少為60%，優(yōu)選為80%，更優(yōu)選為對映體純的。
4. 前述權利要求中任一項的方法，其中步驟（a)中提供的式I化合物對映體混合物
預先通過包括下列步驟的方法制備： (0-1)提供式IV化合物：
其中&選自具有1-6個碳原子的烷基； (0-2)使得式IV化合物與式HNR^的胺反應， 其中札和R2如上文所定義，該反應在質(zhì)子溶劑中特別是水中進行；或者在質(zhì)子溶劑混 合物中進行，其中所述混合物特別是含有水的混合物；或者在步驟（0-2)中無需添加溶劑； (0-3)將酯基團裂解以獲得式I化合物。
5. 權利要求1-3中任一項的方法，其中步驟（a)中提供的式I化合物的對映體混合物
預先通過包括下列步驟的方法制備： (0-Γ )提供式IV化合物：
其中&選自具有1-6個碳原子的烷基； (0-2'）在適當?shù)娜軇┲校沟檬絀V化合物與硼化劑反應，來獲得式V中間體：
其中*表示立體中心，且R6選自具有1-6個碳原子的烷基； 其中&和馬是相同或不同的，選自： (i) 烷基或烷氧基，各自具有1-12個碳原子，其中每個烷基或烷氧基任選被芳基取代； (ii) 芳基或芳基氧基，各自具有6-14個碳原子，其中每個芳基或芳基氧基任選被烷基 取代； (iii) 鹵素；和 (iv) 其中R7和R8任選形成手性或非-手性的5-10元、特別是5-6元單或雙環(huán)，其中 所述環(huán)任選在至少一個位置上被具有1-12個碳原子的烷基和/或具有6-14個碳原子的芳 基取代，其中R 7和R8任選形成〇-苯二氧基；和 (0-3'）將式V化合物轉(zhuǎn)化為式I化合物。
6.前述權利要求中任一項的方法，其中NR^選自：

7.前述權利要求中任一項的方法，其中Ar為苯基或取代的苯基，優(yōu)選Ar為下式定義的 取代的苯基：
其中X為齒素，其選自氟、氯或溴，優(yōu)選氟，其是相同或不同的，且η為1-4,特別是Ar為 由下式定義的取代的苯基：
其中箭頭表示Ar基團與式I和II化合物中β-氨基酸結構部分中的γ-碳原子的結 合位點。
8. 前述權利要求中任一項的方法，其中手性胺NR3R4R5獨立選自：
其分別以（R)-和/或（S)-構型存在， 和尼古丁、番木鱉堿、麻黃堿、辛可尼丁、辛可寧、奎尼丁、奎寧、鷹爪豆堿。
9. 前述權利要求中任一項的方法，其中形成非對映異構的鹽的步驟（b)包括下列次級 步驟：將步驟（a)的式I化合物的對映體混合物溶液加熱，然后在攪拌、加熱狀態(tài)下向該對 映體混合物中加入手性胺，來獲得澄清的溶液，隨后進行可控冷卻。
10. 權利要求9的方法。其中冷卻次級步驟通過緩慢冷卻進行，冷卻速度不超過約 10°C /分鐘，優(yōu)選為約3-7°C /分鐘。
11. 前述權利要求中任一項的方法，其中步驟（b)中對映體拆分的式II化合物被重結 晶。
12. 權利要求9或11的方法，其中用于對映體混合物溶液和/或用于對映體拆分的式 Π 化合物的重結晶的溶劑選自乙酸乙酯，異丙醇，異丁醇，乙醇，甲醇，醇和水的混合物，優(yōu) 選選自乙酸乙酯和異丙醇。
13. 前述權利要求中任一項的方法，其中將旋光拆分的式II的非對映異構的鹽轉(zhuǎn)化為 相應的對映體拆分的式I化合物的步驟（c)通過酸化釋放出游離酸形式而實施。
14. 前述權利要求中任一項的方法，其中所述對映體拆分的式I化合物經(jīng)進一步結構 修飾來最終獲得需要的活性藥物成分（API)，優(yōu)選最終獲得西他列汀。
15. 式II化合物：
其中*表示立體中心， R1和R2是相同或不同的，且獨立選自： Q)氫； (ii) 具有1-12個碳原子的任選手性的烷基，其中所述烷基任選被芳基和/或芳基氧基 取代； (iii) 具有1-12個碳原子的任選手性的烷基氧基，其中所述烷基氧基任選被芳基取 代； (iv) 具有6-24個碳原子的任選手性的芳基，其中所述芳基任選被烷基和/或烷基氧基 取代； (v) 具有6-24個碳原子的任選手性的芳基氧基，其中所述芳基氧基任選被烷基取代； (vi) 節(jié)基； (vii) 具有2-13個碳原子的任選手性的烷?；渲兴鐾轷；芜x被芳基取代； (viii) 具有7-25個碳原子的任選手性的芳酰基，其中所述芳基氧基任選被烷基取代； (ix) 具有2-13個碳原子的任選手性的烷氧基羰基； (X)具有7-25個碳原子的任選手性的芳基氧基羰基； (xi) 對甲苯磺?；?； (xii) 具有3-15個碳原子的任選手性的硅烷基； (xiii) 具有3-15個碳原子的任選手性的硅烷基氧基； Ar分別代表未取代的或取代的苯基、烷基-芳基、烷氧基-芳基；并且 其中NR3R4R5代表胺，且R3、R4和R 5獨立選自能夠形成手性胺的基團，其中R3、R4和R5中 的兩個或所有三個可以一起形成環(huán)結構，前提是R3、R4和R5中的至少一個或所述環(huán)結構含 有手性中心。
16. 權利要求15的式II化合物，其中Ar、NRiR2和NR3R4R 5獨立選自權利要求6-8中任 一項所述定義。
17. 權利要求15或16中任一項所定義的化合物在制備抗糖尿病劑中的用途，所述抗 糖尿病劑特別是（R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基）-5, 6, 7, 8-四氫[1，2, 4]三唑并[4, 3-a] 吡嗪-7-基]-4- (2, 4, 5-三氟苯基）-丁 -1-酮。
【文檔編號】C07C269/06GK104159886SQ201380013706
【公開日】2014年11月19日 申請日期:2013年1月11日 優(yōu)先權日:2012年1月12日
【發(fā)明者】G·斯塔夫伯, Z·查薩爾 申請人:力奇制藥公司