用于治療神經(jīng)退行性疾病的1-(2-鹵代-聯(lián)苯-4-基)-烷羧酸的衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及1-(2-鹵代-聯(lián)苯-4-基)烷羧酸的前藥，其藥物組合物，其制備方法及其用于預(yù)防和/或治療神經(jīng)退行性疾病，改善認(rèn)知功能和治療認(rèn)知功能損害的用途。
【專利說明】用于治療神經(jīng)退行性疾病的1 - (2-鹵代-聯(lián)苯-4-基)-烷羧酸的衍生物發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及可用于預(yù)防和/或治療神經(jīng)退行性疾病或者治療認(rèn)知功能損害的藥物化合物。
[0002]特別地，本發(fā)明涉及1-(2-鹵代-聯(lián)苯-4-基)烷羧酸的前藥。
[0003]引言
[0004]從組織病理學(xué)的觀點考慮，神經(jīng)退行性疾病，例如阿爾茨海默氏病的特征在于擴散性存在胞外和血管周圍神經(jīng)炎斑點和胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)在患者腦實質(zhì)內(nèi)。
[0005]神經(jīng)斑主要由稱為淀粉狀蛋白(amyloid) (βΑ)的具有39_43個氨基酸殘基的蛋白質(zhì)的聚集體組成，且取決于氨基酸的數(shù)量，它們更好地稱為A β39，Αβ40, Αβ42和
A β 43 0
[0006]除了這些組織病理損害以外，在一些神經(jīng)遞質(zhì)內(nèi)還缺少尤其乙酰膽堿，5-羥色胺、去甲腎上腺素，多巴胺，谷氨酸鹽和物質(zhì)P。藥物方法旨在主要通過施用乙酰膽堿-酯酶抑制劑，增加乙酰膽堿的大腦水平，從臨床角度看，實現(xiàn)差的結(jié)果，或者不可能顯著預(yù)防該疾病進展的任何結(jié)果。由于這一原因，近年來，興趣已集中在患者大腦內(nèi)形成主要的病理性損害的機理，亦即神經(jīng)斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)二者，且已經(jīng)在尋求更加有效的治療方法。
[0007]關(guān)于這一點，報道了可通過它們與具有天冬氨?；?蛋白酶(稱為Y-分泌酶)活性的大分子/多蛋白酶復(fù)合體的相互作用，減少產(chǎn)生β_淀粉狀蛋白的最大毒害神經(jīng)的同種型(isoform)的化合物,亦即含有42個氨基酸(Αβ42)的形式。
[0008]例如，WO 2004/074232公開了 1_(2_鹵代聯(lián)苯_4_基)-環(huán)丙烷羧酸衍生物，它調(diào)整Y -分泌酶活性，且沒有影響其他重要的代謝過程，例如環(huán)氧化酶的酶活性。
[0009]特別地，已發(fā)現(xiàn)屬于這一組的化合物1-(3’，4’ - 二氯-2-氟代聯(lián)苯-4-基)環(huán)丙烷羧酸(同樣以實驗編碼CHF 5074在文獻中引證)尤其可用于治療阿爾茨海默氏病以及用于預(yù)防認(rèn)知障礙。
[0010]另一方面，為了有效地行使它們的治療活性，目標(biāo)在于治療C.N.S.疾病，例如阿爾茨海默氏病的藥物需要跨越血-腦屏障。在極性藥物，例如羧酸及其衍生物的C.N.S.內(nèi)的通路和分布強烈地受到所述屏障存在的限制。
[0011]在TO 2006/016219 中，公開了 WO 2004/074232 中的 1-(2-鹵代聯(lián)苯 _4_ 基)-環(huán)丙烷羧酸的前藥，其中該載體分子是氨基酸的酰胺，尤其甘氨酰胺。
[0012]然而，盡管它們被賦予良好的大腦滲透性，但證明所述前藥相當(dāng)穩(wěn)定且?guī)缀醪会尫呕钚圆糠帧?br> [0013]因此，高度有利的是提供進一步的載體分子連接所述1- (2-鹵代聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸，其方式使得與現(xiàn)有技術(shù)的那些相比，獲得能更加有效地釋放活性部分的前藥。
[0014]通過本發(fā)明的化合物解決了該問題。
[0015]發(fā)明概述
[0016]在第一方面中，本發(fā)明涉及1-(2-鹵代-聯(lián)苯-4-基)烷羧酸的衍生物，其中羧基連接到能允許穿過血-腦屏障的殘基上，以便在大腦內(nèi)釋放活性部分。
[0017]充當(dāng)前藥的所述化合物具有通式(I)。
[0018]在第二方面中，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，它包括通式(I)的化合物并任選地結(jié)合一種或更多種藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑。
[0019]在第三方面中，本發(fā)明涉及制備通式(I)的化合物的方法。
[0020]在第四方面中，本發(fā)明涉及用作藥物的通式(I)的化合物。
[0021]在第五方面中，本發(fā)明涉及用于預(yù)防和/或治療神經(jīng)退行性疾病或者改進認(rèn)知功能或治療認(rèn)知功能損害的通式⑴的化合物。
[0022]在第六方面中，本發(fā)明是指通式(I)的化合物在制造用于預(yù)防和/或治療神經(jīng)退行性疾病或者改進認(rèn)知功能或治療認(rèn)知功能損害的藥物中的用途。
[0023]在第七方面中，本發(fā)明提供預(yù)防和/或治療神經(jīng)退行性疾病或者改進認(rèn)知功能或治療認(rèn)知功能損害的方法，該方法包括給有需要的受試驗者施用治療有效量的通式(I)的化合物。
[0024]定義
[0025]術(shù)語“前藥”是指以非活性形式施用的藥物化合物，當(dāng)其跨越血-腦屏障時，它被代謝，在大腦內(nèi)釋放活性部分，以便允許它的局部分布。
[0026]術(shù)語“鹵素原子”包括氟，氯，溴和碘。
[0027]術(shù)語“直鏈或支鏈(C1-C4)-烷基”是指其中組成碳原子的數(shù)量范圍為1-4的烷基鏈，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基。
[0028]術(shù)語“3-6個碳原子的飽和環(huán)”包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，和環(huán)己基環(huán)。
[0029]措辭“(C2-C16)-烷?；笔侵钢辨溁蛑ф?，飽和或不飽和的烷?；?，優(yōu)選直鏈和飽和的烷酰基，其中組成碳原子的數(shù)量范圍為1-16。所述基團的實例是乙酰基，丙?；?，丁?；；?pentanoyl)(戍酰(valeryl)),己?；?庚?；?辛?；甚；秕；?，i烷?；轷；?月桂?；?，十四烷?；?肉豆蘧?；?，十五烷?；褪轷；?棕櫚?；?。
[0030]術(shù)語“用于預(yù)防和/或治療特定疾病的有效量的化合物”代表足以預(yù)防，減緩，或在一些情況下，減少與該疾病有關(guān)的癥狀的用量。
[0031]術(shù)語“治療”是指獲得有益或所需結(jié)果的方法，其中包括臨床結(jié)果。有益或所需的臨床結(jié)果可包括，但不限于，緩和或改善一種或更多種癥狀或狀況，減少疾病的程度，疾病的穩(wěn)定狀態(tài)(即，沒有惡化)，預(yù)防疾病蔓延，延遲或減慢疾病的進展，改善或減輕疾病的狀態(tài)，和疾病的緩解(部分或全部)，不管可檢測的還是不可檢測的。
[0032]術(shù)語“預(yù)防”是指減少疾病出現(xiàn)幾率的用途。
[0033]發(fā)明詳述
[0034] 本發(fā)明涉及通式⑴的化合物:
[0035]
【權(quán)利要求】
1.通式⑴的化合物:
-x是選自F，Cl，Br，和I中的鹵素； -R和札相同且是(C1-C4)-烷基；否則它們和與其連接的碳原子形成3-6個碳原子的飽和環(huán)； -R2代表獨立地選自鹵素原子中的一個或更多個基團； Q是如下表示的基團Q1或Q2:
其中: R3, R5和R6獨立地選自(C「C4)-烷基，(C2-C16)-烷?；?，或連接基團Q1或Q2到該分子其余部分的化學(xué)鍵，條件是R3, R5和R6中的一個且僅僅一個是化學(xué)鍵； R4和R7獨立地選自H，(C1-C4)-烷基和(C2-C16)-烷?；?。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X是氟和任何R2是氯。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R和R1和與其連接的碳原子形成3個碳原子的環(huán)。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中R和札相同且是甲基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其具有下式(Ia):
其中Q如上所定義。
6.權(quán)利要求5的化合物，其具有式(Ib)，其中R5是化學(xué)鍵，
和其中R3和R6如上所定義。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中RjPR6可以彼此相同或不同，且獨立地選自(C2-C4)-烷?；瑑?yōu)選乙?；?，和C12-C16,烷?；瑑?yōu)選十六烷?；?br> 8.權(quán)利要求5的化合物，其具有式(Ic)，其中R5是化學(xué)鍵，
和其中R3, R4, R6和R7如上所定義。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中&和1?6可以彼此相同或不同，且選自(C2-C4)-烷?；?，優(yōu)選乙酰基，而R4和R7可以彼此相同或不同，且獨立地選自H或(C1-C4)-烷基，優(yōu)選甲基。
10.權(quán)利要求5的化合物，其具有式(Id)，其中R6是化學(xué)鍵，
和其中R3, R4, R5和R7如上所定義。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中&和1?5可以彼此相同或不同，且選自(C2-C4)-烷?；瑑?yōu)選乙?；?，而&和R7可以彼此相同或不同，且獨立地選自H或(C1-C4)-烷基，優(yōu)選甲基。
12.—種藥物組合物，它包括通式(I)的化合物，任選地結(jié)合一種或更多種藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑。
13.用作藥物的通式(I)的化合物。
14.用于預(yù)防和/或治療神經(jīng)退行性疾病的通式(I)的化合物。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中該疾病是阿爾茨海默氏病。
16.用于改善認(rèn)知功能或治療認(rèn)知功能損害的通式(I)的化合物。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中認(rèn)知功能損害由溫和的認(rèn)知損害(MCI)引起或者歸因于溫和的認(rèn)知損害(MCI)。
【文檔編號】C07C69/743GK104169251SQ201380014900
【公開日】2014年11月26日 申請日期:2013年4月3日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月4日
【發(fā)明者】B·P·茵碧波, L·拉維基里亞 申請人:奇斯藥制品公司