用于生產(chǎn)5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸的方法及其生產(chǎn)中間體的制作方法
【專利摘要】作為用于構(gòu)建5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺的原料的5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸可以通過脫羧化5-[羧基(二氟)甲基]吡嗪-2-羧酸而工業(yè)有利地生產(chǎn)，5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺是具有Aβ產(chǎn)生抑制作用或BACE1抑制作用的化合物的常見的局部結(jié)構(gòu)模體，5-[羧基(二氟)甲基]吡嗪-2-羧酸獲得自5-氯吡嗪-2-羧酸酯。
【專利說明】用于生產(chǎn)5-(二氟甲基）吡嗪-2-甲酸的方法及其生產(chǎn)中 間體

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種用于生產(chǎn)5-(二氟甲基）吡嗪-2-甲酸的方法及其生產(chǎn)中間體， 5_(二氟甲基）吡嗪-2-甲酸是用于合成一種用于獲得淀粉狀蛋白β產(chǎn)生-抑制作用或作 為β-位點淀粉狀前體蛋白（在下文稱為ΑΡΡ)切割酶的抑制劑而有用的化合物的重要中 間體。

【背景技術(shù)】
[0002] 阿爾茨海默病是一種表征為老年斑形成和與神經(jīng)細(xì)胞變性和神經(jīng)細(xì)胞喪失相關(guān) 的神經(jīng)原纖維纏結(jié)的疾病。目前，阿爾茨海默病的治療局限于用由乙酰膽堿酯酶抑制劑為 代表的癥狀改善劑的癥狀治療，并且還未研發(fā)出用于抑制疾病進(jìn)展的根本治療劑。研發(fā)一 種用于控制病理性病癥的病因的方法對于創(chuàng)造一種用于阿爾茨海默病的根本治療劑而言 是必須的。 作為ΑΡΡ的代謝物的淀粉狀β (在下文稱為Αβ)蛋白被假定為在很大程度上與神經(jīng) 細(xì)胞變性和神經(jīng)細(xì)胞喪失相關(guān)，并且進(jìn)一步與癡呆的癥狀的表現(xiàn)相關(guān)（參見例如非專利文 獻(xiàn)1和2)。Αβ蛋白主要由Αβ40(由40個氨基酸構(gòu)成）和Αβ42(由40個氨基酸加在C 端處的兩個另外的氨基酸構(gòu)成）構(gòu)成。Αβ 40和Αβ 42非常可能聚集（參見例如非專利文 獻(xiàn)3)，并且是老年斑的主要組分（參見例如非專利文獻(xiàn)3、4和5)。此外，已知在家族性阿 爾茨海默病中觀察到的ΑΡΡ和早老蛋白基因中的突變增加 Αβ 40和Αβ 42 (參見例如非專 利文獻(xiàn)6、7和8)。因此，期望一種能夠減少Αβ 40和Αβ 42的產(chǎn)生的化合物充當(dāng)用于阿爾 茨海默病的進(jìn)展的抑制劑或預(yù)防性藥物。 Αβ由β -位點淀粉狀β前體蛋白切割酶1 (在下文稱為BACE1或β -分泌酶）切割 ΑΡΡ、隨后進(jìn)一步被γ-分泌酶切割而產(chǎn)生。鑒于上文，旨在抑制Αβ的產(chǎn)生，已經(jīng)嘗試創(chuàng)造 一種分泌酶抑制劑和β-分泌酶抑制劑。在文獻(xiàn)中已經(jīng)報道具有β-分泌酶抑制作 用的稠環(huán)化合物，例如下面所示的專利文獻(xiàn)1至9,并且尤其是專利文獻(xiàn)1至6描述了具有 BACE1抑制活性的稠合氨基二氫噻嗪衍生物及化合物。
[0003] 上述專利文獻(xiàn)1至5和7至8描述了許多由以下化學(xué)式表示的酰胺化合物，它們 是藥物產(chǎn)品的生產(chǎn)中的重要化合物。
[化學(xué)式1]

【權(quán)利要求】
1. 一種用于生產(chǎn)由化學(xué)式（V)表示的5-(二氟甲基）吡嗪-2-甲酸： [化學(xué)式2]
或其水合物，或5-(二氟甲基）吡嗪-2-甲酸的鹽或其水合物的方法，該方法包括脫羧 化一種由化學(xué)式（IV)表示的化合物： [化學(xué)式1]
或其鹽的步驟。
2. -種由化學(xué)式（IV)表示的化合物：
[化學(xué)式3] 及其鹽。
3. -種用于生產(chǎn)由以下化學(xué)式（IV)表示的5-[羧基（二氟）甲基]吡嗪-2-甲酸： [化學(xué)式5]
或其鹽的方法，該方法包括水解一種由化學(xué)式（ΠΙ)表示的化合物： [化學(xué)式4]
其中R1和R2各自獨立地表示一個直鏈或支鏈Cp6烷基， 或其鹽的步驟。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的生產(chǎn)方法，其中通過使用一種堿金屬氫氧化物進(jìn)行該水解。
5. -種由化學(xué)式（III)表示的化合物： [化學(xué)式6]
其中R1和R2各自獨立地表示一個直鏈或支鏈Cp6烷基， 或其鹽。
6. -種用于生產(chǎn)由化學(xué)式（III)表示的化合物： [化學(xué)式8]
其中R1和R2具有如上述[3]中所定義的相同含義， 或其鹽的方法，該方法包括將一種由化學(xué)式（II)表示的化合物： [化學(xué)式7]
其中R1表示一個直鏈或支鏈Cp6烷基， 或其鹽與BrZnCF2COOR2在一種銅鹽的存在下進(jìn)行偶聯(lián)的步驟。
7. -種用于生產(chǎn)由以下化學(xué)式（II)表示的化合物： [化學(xué)式10]
其中R1具有如上述[6]中所定義的相同含義， 或其鹽的方法，該方法包括使一種由化學(xué)式（I)表示的化合物： [化學(xué)式9]
其中R1具有如上述[6]中所定義的相同含義， 或其鹽經(jīng)受氯-溴交換反應(yīng)的步驟。
8. -種用于生產(chǎn)由化學(xué)式（V)表示的5-(二氟甲基）吡嗪-2-甲酸： [化學(xué)式15]
或其水合物，或5-(二氟甲基）吡嗪-2-甲酸的鹽或其水合物的方法，該方法包括以下 步驟 i) 合成一種由化學(xué)式（II)表示的化合物： [化學(xué)式12]
其中R1具有如上述[4]中所定義的相同含義， 或其鹽，該合成是通過使一種由化學(xué)式（I)表示的化合物： [化學(xué)式11]
其中R1具有如上述[4]中所定義的相同含義， 或其鹽經(jīng)受氯-溴交換反應(yīng)； ii) 合成一種由化學(xué)式（III)表示的化合物： [化學(xué)式13]
其中R1和R2具有如上述[3]中所定義的相同含義， 或其鹽，該合成是通過將該化學(xué)式（II)表示的化合物或其鹽與一種由化學(xué)式 BrZnCF2COOR2表示的化合物或其鹽在一種銅鹽的存在下進(jìn)行偶聯(lián)； iii) 合成一種由化學(xué)式（IV)表示的化合物： [化學(xué)式14]
或其鹽，該合成是通過水解該化學(xué)式（III)表示的化合物或其鹽； 并且 iv) 脫羧化該化學(xué)式（IV)表示的化合物或其鹽。
【文檔編號】C07B61/00GK104245680SQ201380021262
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2013年4月25日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月27日
【發(fā)明者】吉澤一洋, 大森雅之, 渡部雄造, 永井光雄, 高橋正史, F·G·方 申請人:衛(wèi)材R&D管理有限公司