3,5-二氨基吡唑激酶抑制劑的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本文提供可用于調(diào)節(jié)COPD調(diào)節(jié)性激酶活性的3,5-二氨基吡唑(例如式IA的化合物)及其藥物組合物。本文還提供其用于治療、預(yù)防或改善RC激酶介導(dǎo)的病癥、疾病或病況的一種或多種癥狀的方法。
【專(zhuān)利說(shuō)明】3, 5-二氨基[!比睡激酶抑制劑
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2012年3月16日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)順序號(hào)61/612,007的優(yōu) 先權(quán)的權(quán)益，所述申請(qǐng)的公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用W其整體結(jié)合到本文中。 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本文提供可用于調(diào)節(jié)COPD調(diào)節(jié)性激酶（regulated-in-COPD kinase, RC激酶）活 性的3, 5-二氨基化哇及其藥物組合物。本文還提供其用于治療、預(yù)防或改善RC激酶介導(dǎo) 的病癥、疾病或病況的一種或多種癥狀的方法。
[0004] 發(fā)明背景
[000引 COPD調(diào)節(jié)性激酶（RC激酶）與MAPKKK3密切相關(guān)，MAPKKK3分別通過(guò)激活沈K和 MEK1/2而直接調(diào)節(jié)應(yīng)激激活的蛋白質(zhì)激酶（SAPK)和胞外信號(hào)調(diào)節(jié)的蛋白質(zhì)激酶巧RK)的 途徑。參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利號(hào)7,829, 685,其公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用W其整體結(jié)合到本文中。RC激酶 是MAP激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)中的上游激活物，能夠使MAP激酶（例如MKK4和MKK6)磯酸化。 MKK4的激活導(dǎo)致JNK型MAP激酶的磯酸化，引起C-化n的磯酸化，繼而引起AP-I轉(zhuǎn)錄因子 復(fù)合物的激活。因此，白介素-8產(chǎn)生增加，導(dǎo)致炎性細(xì)胞（例如嗜中性粒細(xì)胞）的募集。 MKK6的激活導(dǎo)致p38型MAP激酶的磯酸化，該在免疫應(yīng)答和炎性細(xì)胞因子表達(dá)的關(guān)鍵調(diào)節(jié) 因子的激活中是重要的。細(xì)胞應(yīng)激的發(fā)生、轉(zhuǎn)錄因子的激活和白介素-8的過(guò)量產(chǎn)生是許多 炎性疾病特有的。因此，RC激酶活性的調(diào)節(jié)對(duì)炎性疾病患者可能是有益的。
[0006] RC激酶顯示在肺和氣管中高表達(dá)。一些人RC激酶的表達(dá)的序列標(biāo)簽也在肺上皮 細(xì)胞和原發(fā)性肺囊性纖維化上皮細(xì)胞中表達(dá)。慢性阻塞性肺?。–OPD)患者的微陣列分析 表明，RC激酶在COro患者的肺中增量調(diào)節(jié)。在細(xì)胞水平上，已表明RC激酶的表達(dá)在響應(yīng)高 滲或氧化應(yīng)激時(shí)增量調(diào)節(jié)。例如，在暴露于氯化鐘或過(guò)氧化氨后，細(xì)胞中RC激酶的表達(dá)顯 著增加。氯化鐘使細(xì)胞遭受高滲應(yīng)激。過(guò)氧化氨使細(xì)胞遭受氧化應(yīng)激，該損害了 B細(xì)胞刺 激特異性T細(xì)胞的能力。細(xì)胞在響應(yīng)高滲和氧化應(yīng)激時(shí)RC激酶的該種增量調(diào)節(jié)表明，COPD 患者肺中RC激酶的較高表達(dá)可能是由煙草煙霧中的刺激物引起的細(xì)胞應(yīng)激或由對(duì)該些刺 激物的炎性反應(yīng)引起的應(yīng)激的結(jié)果。
[0007] 因此，RC激酶抑制劑可能可用于治療炎性疾病，包括C0PD。
[000引發(fā)明概述
[0009] 本文提供式下IA的3, 5-二氨基化哇或其立體異構(gòu)體、對(duì)映體、對(duì)映體的混合物、 非對(duì)映體的混合物或同位素變體或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或前藥：
[0010]
【權(quán)利要求】
1.式ΙΑ化合物或其立體異構(gòu)體、對(duì)映體、對(duì)映體的混合物、非對(duì)映體的混合物或同位 素變體或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或前藥： 其中：
R1為氫、(V6烷基、C2_6烯基、C 2_6炔基、C3_1(l環(huán)烷基、C6_ 14芳基、雜芳基或雜環(huán)基； R2為C3_1(l環(huán)烷基、C6_14芳基、雜芳基或雜環(huán)基； R3為氫、(^_6烷基、C2_6烯基、C 2_6炔基、C3_1(l環(huán)烷基、C6_ 14芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-C(0) Rla、-C(0)0Rla、-C(0)NRlbRlc、-C(NR la)NRlbRlc、-S(0)Rla、-S(0) 2Rla、-S(0)NRlbRlc 或-S(0)2NRlbRlc; R4 為氰基、氨基羰基、-C(0)N = CR4aR4b 或-C(0)NR4aR4b ;其中： R4a為k烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C 3_1(l環(huán)烷基、C6_14芳基、雜芳基或雜環(huán)基；和 R4b獨(dú)立地為氫、（V6烷基、C2_6烯基、C 2_6炔基、C3_1(l環(huán)烷基、C6_ 14芳基、雜芳基、雜環(huán) 基、-C(0)Rla、-C(0)0Rla、-C(0)NRlbR le、-C(NRla)NRlbRle、-S(0)R la、-S(0)2Rla、-S(0) NRlbR le 或-S (0) 2NRlbRlc ; R5 為-N(R5e)CR5aR5c;R5d ;其中： R5a為C3_1(l環(huán)烷基、C6_14芳基、雜芳基或雜環(huán)基； 和R5d各自獨(dú)立為氫、齒素、Ci_6烷基、C 2_6烯基、C2_6炔基、C3_ i(|環(huán)烷基、C6_i4芳基、雜 芳基或雜環(huán)基；和 儼為氫、(V6烷基、c2_6烯基、c2_ 6炔基、c3_1(l環(huán)烷基、c6_14芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-C(0) Rla、-C(0)0Rla、-C(0)NRlbRlc、-C(NR la)NRlbRlc、-S(0)Rla、-S(0) 2Rla、-S(0)NRlbRlc 或-S(0)2NRlbRlc;;和 Rla、Rlb、R1。和Rld各自獨(dú)立地為氫、烷基、C 2_6烯基、C2_6炔基、C3_ 1(l環(huán)烷基、C6_14芳 基、雜芳基或雜環(huán)基；或Rla和Rlc；與它們所連接的C和N原子一起形成雜環(huán)基；或R lb和Rlc; 與它們所連接的N原子一起形成雜環(huán)基； 其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基各自可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基 Q取代，其中每個(gè)Q獨(dú)立選自（a)氧代、氰基、鹵素、硝基和五氟硫烷基；(WCh烷基、C2_6烯 基、C 2_6炔基、C3_1(l環(huán)烷基、C6_ 14芳基、C7_15芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基-Cm烷 基，其每一個(gè)還被一個(gè)或多個(gè)、在一個(gè)實(shí)施方案中還可選地被1、2、3或4個(gè)取代基Q a取代； 和（c) - B (Ra) 0Rd、- B (0Ra) 0Rd、- C (0) Ra、- C (0) 0Ra、- C (0) NRbRc、- C (NRa) NRbRc、- 0Ra、-0C(0)Ra、-0C(0)0Ra、-0C(0)NR bRc、-0C( = NRa)NRbRc、-0S(0)Ra、-0S(0) 2Ra、-0S(0) NRbRc、- OS (0) 2NRbRc、- NRbRc、- NRaC (0) Rd、- NRaC (0) 0Rd、- NRaC (0) NRbRc、- NRaC ( = NRd) NRbRc、- NRaS (0) Rd、- NRaS (0) 2Rd、- NRaS (0) NRbRc、- NRaS (0) 2NRbRc、- P (0) RaRd、- P (0) (0Ra) Rd、- P (0) (0Ra) (0Rd)、- SRa、- S (0) Ra、- S (0) 2Ra、- S (0) NRbRc 和-S (0) 2NRbRc，其中 Ra、Rb、 r和Rd各自獨(dú)立地為⑴氫；（?)(ν 6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C 3_1(l環(huán)烷基、C6_14芳基、C7_ 15 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-Cm烷基，各自被一個(gè)或多個(gè)、在一個(gè)實(shí)施方案 中可選地被1、2、3或4個(gè)取代基Qa取代；或（iii) Rb和f與它們所連接的N原子一起形成 被一個(gè)或多個(gè)、在一個(gè)實(shí)施方案中可選地被1、2、3或4個(gè)取代基Q a取代的雜環(huán)基； 其中每個(gè)Qa獨(dú)立選自（a)氧代、氰基、鹵素、硝基和五氟硫烷基；(b) Cm烷基、C2_6烯基、 C2_6炔基、C3_1(l環(huán)烷基、C6_ 14芳基、C7_15芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基-Cm烷基； 和（c) -B(Re)ORg、-B(ORe)ORg、-C(0)R e、-C(0)0Re、-C(0)NRfRg、-C(NR e)NRfRg、-0Re、-0C(0)Re、-0C(0)0R e、-0C(0)NRfRg、-0C( = NRe)NRfRg、-0S(0)Re、-0S(0) 2Re、-0S(0) NRfRg、- OS (0) 2NRfRg、- NRfRg、- NReC (0) Rh、- NReC (0) 0Rf、- NReC (0) NRfRg、- NReC ( = NRh) NRfRg、- NReS (0) Rh、- NReS (0) 2Rh、- NReS (0) NRfRg、- NReS (0) 2NRfRg、- P (0) ReRh、- P (0) (0Re) Rh、- P (0) (0Re) (0Rh)、- SRe、- S (0) Re、- S (0) 2Re、- SF5、- S (0) NRfRg 和-S (0) 2NRfRg ;其中 R% Rf、Rg和Rh各自獨(dú)立地為⑴氫；（ii) k烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C 3_1(l環(huán)烷基、C6_14芳 基、C 7_15芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-CV6烷基；或與它們所連 接的N原子一起形成雜環(huán)基。
2. 權(quán)利要求1的化合物或其立體異構(gòu)體、對(duì)映體、對(duì)映體的混合物、非對(duì)映體的混合物 或同位素變體或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其具有式I的結(jié)構(gòu)：
3. 權(quán)利要求2的化合物或其立體異構(gòu)體、對(duì)映體、對(duì)映體的混合物、非對(duì)映體的混合物 或同位素變體或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其具有式XIII的結(jié)構(gòu)：
4. 權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為C3_1(l環(huán)烷基、C 6_14芳基或雜芳基，其每一 個(gè)可選地被1、2、3、4或5個(gè)取代基Q取代。
5. 權(quán)利要求4的化合物，其中R2為C3_1(l環(huán)烷基，可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基Q取代。
6. 權(quán)利要求5的化合物，其中R2為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，其每一個(gè) 可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基Q取代。
7. 權(quán)利要求6的化合物，其中R2為環(huán)丙基或環(huán)己基，其每一個(gè)可選地被一個(gè)或多個(gè)取 代基Q取代。
8. 權(quán)利要求4的化合物，其中R2為雜芳基，可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基Q取代。
9. 權(quán)利要求8的化合物，其中R2為5或6元雜芳基，其每一個(gè)可選地被一個(gè)或多個(gè)取 代基Q取代。
10. 權(quán)利要求9的化合物，其中R2為吡啶基，可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基Q取代。
11. 權(quán)利要求4的化合物，其中R2為C3_1(l環(huán)烷基、C6_ 14芳基或雜芳基，其每一個(gè)可選地 被1、2、3、4或5個(gè)取代基Q取代，其中每個(gè)取代基Q獨(dú)立選自氰基、硝基、鹵素、(^ 6烷基和 (V6燒氧基，其中燒基和燒氧基各自可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基Qa取代。
12. 權(quán)利要求11的化合物，其中每個(gè)取代基Q獨(dú)立選自氰基、硝基、氯、甲基、丁基和甲 氧基。
13. 權(quán)利要求4的化合物，其中R2為環(huán)丙基、環(huán)己基、苯基或吡啶基，其每一個(gè)可選地被 1、2、3、4或5個(gè)取代基Q取代。
14. 權(quán)利要求13的化合物，其中每個(gè)取代基Q獨(dú)立選自氰基、硝基、鹵素、（；_6烷基和 (V6燒氧基，其中燒基和燒氧基各自可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基Q a取代。
15. 權(quán)利要求13的化合物，其中每個(gè)取代基Q獨(dú)立選自氰基、硝基、氯、甲基、丁基和甲 氧基。
16. 權(quán)利要求15的化合物，其中R2為環(huán)丙基、環(huán)己基、苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯 苯基、3, 4-二氯苯基、3, 5-二氯苯基、2, 3, 4, 5-四氯苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、4-叔 丁基苯基、3, 5-二甲基苯基、4-甲氧基苯基或吡啶-3-基。
17. 權(quán)利要求4的化合物，其中R2為C6_14芳基，可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基Q取代。
18. 權(quán)利要求17的化合物或其立體異構(gòu)體、對(duì)映體、對(duì)映體的混合物、非對(duì)映體的混合 物或同位素變體或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其具有式IV的結(jié)構(gòu)：
其中： 每個(gè)R6獨(dú)立地為（a)氛基、齒素或硝基；〇3)(^_6燒基、C2_ 6稀基、C2_6塊基、C3_1(l環(huán)燒基、 C6_14芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其每一個(gè)可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基Q取代；或（c) _B(Rla) 0Rld、-B(ORla)ORld、-C(0)R la、-C(0)0Rla、-C(0)NRlbRlc、-C(NR la)NRlbRlc、-0Rla、-0C(0) R la、-0C(0)0Rla、-0C(0)NRlbRlc、-〇C( = NRla)NRlbRlc、-0S(0)Rla、-0S(0) 2Rla、-0S(0) NRlbRle、-0S(0) 2NRlbRle、-NRlbRle、-NR laC(0)Rld、-NRlaC(0)0Rld、-NR aC(0)NRlbRlc;、-NRlaC( = NRld)NRlbRle、-NRlaS(0)R ld、-NRlaS(0)2Rld、-NRlaS(0)NR lbRle、-NRlaS(0)2NRlbR lc、-SRla、-S(0)Rla、-S(0)2R la、-S(0)NRlbRlc* -S(0)2NRlbRlc;和 n為0、1、2、3、4或5的整數(shù)。
19. 權(quán)利要求18的化合物或其立體異構(gòu)體、對(duì)映體、對(duì)映體的混合物、非對(duì)映體的混合 物或同位素變體或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其具有式XV的結(jié)構(gòu)：
20. 權(quán)利要求1-16和19中任一項(xiàng)的化合物，其中R5c;為氫。
21. 權(quán)利要求1-16、19和20中任一項(xiàng)的化合物，其中R5d為氫。
22. 權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)的化合物，其中R5a為C6_14芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其每一 個(gè)可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基Q取代。
23. 權(quán)利要求22的化合物，其中R5a為C6_14芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其每一個(gè)可選地被 1、2、3、4或5個(gè)取代基Q取代，其中每個(gè)取代基Q獨(dú)立選自（a)鹵素、氰基、硝基和五氟硫烷 基；(b) (^6烷基、C6_14芳基、雜芳基和雜環(huán)基，其每一個(gè)還可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基Q取 代；和（c) _B(Rla)ORld、-C(0)Rla、-C(0)0Rla、-0R la、-順1131^和-S(0)2Rla。
24. 權(quán)利要求23的化合物，其中每個(gè)取代基Q獨(dú)立選自氟、氯、溴、氰基、硝基、五氟硫烷 基、甲基、二氣甲基、輕基甲基、苯硫基甲基、苯基、氣苯基、氣苯基、唾吩基、二卩坐基、批陡基、 苯并咪唑基、甲基哌嗪基、四氫吡咯基、嗎啉基、羥基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟 芐氧基、氯噻唑基甲氧基、嘧啶基氧基、三氟甲基嘧啶基氧基、三氟甲基吡啶基氧基、羥基乙 氧基、羥基羰基甲氧基、氨基、二甲基氨基、羥基硼烷基、乙?；?、芐氧基羰基、甲基磺?；?苯基磺酰基。
25. 權(quán)利要求22的化合物，其中R5a為C6_14芳基，可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基Q取代。
26. 權(quán)利要求25的化合物，其中R5a為苯基或萘基，其每一個(gè)可選地被一個(gè)或多個(gè)取代 基Q取代。
27. 權(quán)利要求22的化合物，其中R5a為雜芳基，可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基Q取代。
28. 權(quán)利要求27的化合物，其中儼為呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異噁唑 基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d] [1，2, 3]噻二唑基或4H-苯并[d] [1，3]二氧雜環(huán)己烯基，其每一個(gè)可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基Q取代。
29. 權(quán)利要求22的化合物，其中R5a為雜環(huán)基，可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基Q取代。
30. 權(quán)利要求29的化合物，其中R5a為四氫吡咯基、哌啶基或哌嗪基，其每一個(gè)可選地 被一個(gè)或多個(gè)取代基Q取代。
31. 權(quán)利要求22的化合物，其中R5a為苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪 唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d] [1，2, 3]噻二唑基、 4H-苯并[d] [1，3]二氧雜環(huán)己烯基、四氫吡咯基、哌啶基或哌嗪基，其每一個(gè)可選地被1、2、 3、4或5個(gè)取代基Q取代。
32. 權(quán)利要求31的化合物，其中每個(gè)取代基Q獨(dú)立選自（a)鹵素、氰基、硝基和五氟硫 烷基；(Wk烷基、C6_14芳基、雜芳基和雜環(huán)基，其每一個(gè)還可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基Q取 代；和（c) _B(Rla)ORld、-C(0)Rla、-C(0)0Rla、-0R la、-順113妒和-S(0)2Rla。
33. 權(quán)利要求31或32的化合物，其中每個(gè)取代基Q獨(dú)立選自氟、氯、溴、氰基、硝基、 五氟硫烷基、甲基、三氟甲基、羥基甲基、苯硫基甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、噻吩基、三唑 基、吡啶基、苯并咪唑基、甲基哌嗪基、四氫吡咯基、嗎啉基、羥基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟 甲氧基、氟芐氧基、氯噻唑基甲氧基、嘧啶基氧基、三氟甲基嘧啶基氧基、三氟甲基吡啶基氧 基、羥基乙氧基、羥基羰基甲氧基、氨基、二甲基氨基、羥基硼烷基、乙酰基、芐氧基羰基、甲 基橫醜基和苯基橫醜基。
34. 權(quán)利要求22的化合物，其中R5a為⑴苯基或萘-1-基；（ii)4-氯苯基、 4-氛基苯基、4_硝基苯基、4_五氣硫燒基苯基、4_二氣甲基苯基、2_喔吩_2_基苯基、 4- (4H-1, 2, 4-三唑-4-基）苯基、4-吡啶-2-基苯基、4-(苯并咪唑-1-基）苯基、4- (4-甲 基脈嚷_1_基）苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4 -甲氧基苯基、3-(2-輕基乙氧基） 苯基、4-(2-輕基乙氧基）苯基、4-(4-氣節(jié)氧基）苯基、3 -(啼陡基氧基）苯基、2-輕 基苯基、4-羥基苯基、4-(嘧啶-2-基氧基）苯基、4-(4-三氟甲基嘧啶-2-基氧基）苯基、 4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基）苯基、4-(嘧啶-2-基氧基）苯基、4-(5-三氟甲基吡 陡 _2_基氧基）苯基、2-(輕基撰基甲氧基）苯基或4-甲基橫醜基苯基；（iii) 2-氟_6_氯 苯基、4_氣_3_氛基苯基、4_氣_2_甲基苯基、4_氣_2_輕基苯基、5_氣_2_甲氧基苯基、 3 _氣_4_甲氧基苯基、5_氣_2_甲氧基苯基、3_氣_4_二氣甲氧基-苯基、2, 4_二氣苯 基、2-氣輕基苯基、4-氣輕基苯基、5-氣輕基苯基、5 -漠輕基苯基、2-硝 基_5-輕基苯基、3 -硝基輕基苯基、4-硝基輕基苯基、5-硝基輕基苯基、3-硝 基-4-甲氧基苯基、5-三氟甲基-2-甲氧基苯基、2-羥基-4-甲基苯基、2, 4-二羥基苯基、 2, 5- _輕基苯基、2-輕基甲氧基苯基、2-輕基甲氧基苯基、2-輕基甲氧基苯 基、4-羥基-3-甲氧基苯基、3-羥基-4-二氟甲氧基苯基、3-甲氧基-4-(2-氯噻唑-5-基 甲氧基）苯基或5-(輕基硼燒基）_2_甲氧基苯基；（iv) 3, 5-二氟_4_輕基苯基、2, 4-二 氯-6-羥基苯基、2, 3-二甲基-4-甲氧基苯基、4-羥基-3, 5-二甲基苯基、4-羥基-2, 6-二 甲基苯基、4-羥基-3, 5-二甲基苯基、2, 4, 6-三羥基苯基、3-羥基-4, 5-二甲氧基苯基或 4-羥基-5-甲氧基-3-二甲基氨基苯基；（v) 5-(4-氯苯基）呋喃-2-基、5-(羥基甲基）呋 喃-2-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、1-苯基磺酰基吡咯-2-基、噻吩-2-基、2-(吡啶-2-基） 噻吩-5-基、3-(4-氟苯基）吡唑-4-基、3-氯-5-三氟甲基吡唑-4-基、1-甲基-3-苯 硫基甲基-5-氯吡唑-4-基、1-甲基-3-三氟甲基-5-氯吡唑-4-基、3-(4-氟苯基）吡 唑-4-基、咪唑-4-基、2-乙基-5-甲基咪唑-4-基、2-苯基-5-氯咪唑-4-基、5-甲基異噁 唑-5-基、2-氯-噻唑-5-基、2-氨基噻唑-5-基、4-甲基噻唑-5-基、2-四氫吡咯-1-基吡 啶-3-基、3-四氫吡咯-1-基吡啶-5-基、2-(嗎啉-4-基）吡啶-5-基、2-氯吡啶-3-基、 2 -氣批陡-5_基、2_氣批陡_6_基、3_氣批陡_2_基、2_甲氧基批陡_5_基、批嚷_2_基、 3, 5-二氯吡嗪-2-基、苯并[d] [1，2, 3]噻二唑-5-基、2-甲基吲哚-3-基、1-甲基-2-氯 吲哚-3-基、4, 5, 6, 7-四氟吲哚-3-基、6-氟-4H-苯并[d] [1，3]二氧雜環(huán)己烯-8-基或 苯并咪唑-2-基；或（vi) 1-(芐氧基羰基）四氫吡咯-2-基、哌啶-4-基、1-甲基磺?；?啶-4-基或4-乙?；哙?1-基。
35. 權(quán)利要求1-34中任一項(xiàng)的化合物，其中R3為氫。
36. 權(quán)利要求1-35中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為氫。
37. 權(quán)利要求1-36中任一項(xiàng)的化合物，其中R4為CN。
38. 權(quán)利要求1-36中任一項(xiàng)的化合物，其中R4為氨基羰基。
39. 權(quán)利要求1-36中任一項(xiàng)的化合物，其中R4為-C(0)N = CR4aR4b。
40. 權(quán)利要求39的化合物，其中R4b為氫。
41. 權(quán)利要求39或40的化合物，其中R4a為C6_14芳基，可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取 代。
42. 權(quán)利要求41的化合物，其中R4a為苯基，可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
43. 權(quán)利要求41的化合物，其中儼為甲氧基苯基。
44. 選自以下的權(quán)利要求1的化合物：


及其立體異構(gòu)體、對(duì)映體、對(duì)映體的混合物、非對(duì)映體的混合物和同位素變體；及其藥 學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物和前藥。
45.選自以下的權(quán)利要求1的化合物：







及其立體異構(gòu)體、對(duì)映體、對(duì)映體的混合物、非對(duì)映體的混合物和同位素變體；及其藥 學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物和前藥。
46.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-51中任一項(xiàng)的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受 的賦形劑。
47. 權(quán)利要求46的藥物組合物，其中配制所述組合物用于單劑量給藥。
48. 權(quán)利要求46或47的藥物組合物，其中所述組合物配制成口服、胃腸外或靜脈內(nèi)劑 型。
49. 權(quán)利要求48的藥物組合物，其中所述口服劑型為片劑或膠囊劑。
50. 權(quán)利要求46-49中任一項(xiàng)的藥物組合物，其還包含第二治療劑。
51. 用于治療、預(yù)防或改善對(duì)象的RC激酶介導(dǎo)的病癥、疾病或病況的一種或多種癥狀 的方法,所述方法包括給予對(duì)象權(quán)利要求中1-45任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求46-49中任一 項(xiàng)的藥物組合物。
52. 治療、預(yù)防或改善對(duì)象的嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)病癥、疾病或病況的一種或多種癥狀的 方法，所述方法包括給予對(duì)象權(quán)利要求1-45中任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求46-49中任一項(xiàng) 的藥物組合物。
53. 用于治療、預(yù)防或改對(duì)象的嗜堿性粒細(xì)胞相關(guān)病癥、疾病或病況的一種或多種癥狀 的方法，所述方法包括給予對(duì)象權(quán)利要求1-45中任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求46-49中任一 項(xiàng)的藥物組合物。
54. 用于治療、預(yù)防或改善對(duì)象的肥大細(xì)胞相關(guān)病癥、疾病或病況的一種或多種癥狀的 方法，所述方法包括給予對(duì)象權(quán)利要求1-45中任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求46-49中任一項(xiàng) 的藥物組合物。
55. 用于治療、預(yù)防或改善對(duì)象的炎性疾病的一種或多種癥狀的方法，所述方法包括給 予對(duì)象權(quán)利要求1-45中任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求46-49中任一項(xiàng)的藥物組合物。
56. 權(quán)利要求55的方法，其中所述病癥、疾病或病況選自哮喘、變應(yīng)性哮喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā) 哮喘、變應(yīng)性鼻炎、常年性變應(yīng)性鼻炎、季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、接觸性超敏反應(yīng)、 接觸性皮炎、結(jié)膜炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎、食物變態(tài)反應(yīng)、嗜酸細(xì)胞性胃 腸炎、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、肥大細(xì)胞增多癥、高IgE綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼 瘡、銀屑病、痤瘡、多發(fā)性硬化、同種異體移植物排斥、再灌注損傷、慢性阻塞性肺病、丘-施 綜合征、鼻竇炎、嗜堿性粒細(xì)胞性白血病、慢性蕁麻癥、嗜堿性白細(xì)胞增多、濕疹、關(guān)節(jié)炎、類(lèi) 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和心血管疾病。
57. 權(quán)利要求56的方法，其中所述病癥、疾病或病況是哮喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)哮喘、變應(yīng)性鼻 炎、特應(yīng)性皮炎、慢性阻塞性肺疾病或變應(yīng)性結(jié)膜炎。
58. 權(quán)利要求51-57中任一項(xiàng)的方法，其中所述化合物或藥物組合物與第二治療劑組 合給予。
59. 用于調(diào)節(jié)RC激酶活性的方法，所述方法包括使RC激酶與權(quán)利要求1-45中任一項(xiàng) 的化合物或權(quán)利要求46-50中任一項(xiàng)的藥物組合物接觸。
60. 式IA的化合物或其立體異構(gòu)體、對(duì)映體、對(duì)映體的混合物、非對(duì)映體的混合物或同 位素變體或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或前藥： 其中：
R1為氫、(V6烷基、c2_6烯基、c 2_6炔基、c3_1(l環(huán)烷基、c6_ 14芳基、雜芳基或雜環(huán)基； R2為c3_1(l環(huán)烷基、C6_14芳基、雜芳基或雜環(huán)基； R3為氫、(^_6烷基、C2_6烯基、C 2_6炔基、C3_1(l環(huán)烷基、C6_ 14芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-C(0) Rla、-C(0)0Rla、-C(0)NRlbRlc、-C(NR la)NRlbRlc、-S(0)Rla、-S(0) 2Rla、-S(0)NRlbRlc 或-S(0)2NRlbRlc; R4 為氰基、氨基羰基、-C(0)N = CR4aR4b 或-C(0)NR4aR4b ;其中： R4a為k烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C 3_1(l環(huán)烷基、C6_14芳基、雜芳基或雜環(huán)基；和 R4b獨(dú)立地為氫、（V6烷基、C2_6烯基、C 2_6炔基、C3_1(l環(huán)烷基、C6_ 14芳基、雜芳基、雜環(huán) 基、-C(0)Rla、-C(0)0Rla、-C(0)NRlbR le、-C(NRla)NRlbRle、-S(0)R la、-S(0)2Rla、（0)NRlbRlc 或-S(0)2NRlbRlc; R5 為-N(R5e)CR5aR5c;R5d ;其中： R5a為C3_1(l環(huán)烷基、C6_14芳基、雜芳基或雜環(huán)基； 和R5d各自獨(dú)立為氫、齒素、Ci_6烷基、C 2_6烯基、C2_6炔基、C3_ i(|環(huán)烷基、C6_i4芳基、雜 芳基或雜環(huán)基；和 儼為氫、(V6烷基、c2_6烯基、c2_ 6炔基、c3_1(l環(huán)烷基、c6_14芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-C(0) Rla、-C(0)0Rla、-C(0)NRlbRlc、-C(NR la)NRlbRlc、-S(0)Rla、-S(0) 2Rla、-S(0)NRlbRlc 或-S(0)2NRlbRlc;;和 Rla、Rlb、R1。和Rld各自獨(dú)立地為氫、烷基、C 2_6烯基、C2_6炔基、C3_ 1(l環(huán)烷基、C6_14芳 基、雜芳基或雜環(huán)基；或Rla和Rlc；與它們所連接的C和N原子一起形成雜環(huán)基；或R lb和Rlc; 與它們所連接的N原子一起形成雜環(huán)基； 其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基各自可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基 Q取代，其中每個(gè)Q獨(dú)立選自（a)氧代、氰基、鹵素、硝基和五氟硫烷基；(WCh烷基、C2_6烯 基、C 2_6炔基、C3_1(l環(huán)烷基、C6_ 14芳基、C7_15芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基-Cm烷 基，其每一個(gè)還被一個(gè)或多個(gè)、在一個(gè)實(shí)施方案中還可選地被1、2、3或4個(gè)取代基Q a取代； 和（c) - B (Ra) 0Rd、- B (0Ra) 0Rd、- C (0) Ra、- C (0) 0Ra、- C (0) NRbRc、- C (NRa) NRbRc、- 0Ra、-0C(0)Ra、-0C(0)0Ra、-0C(0)NR bRc、-0C( = NRa)NRbRc、-0S(0)Ra、-0S(0) 2Ra、-0S(0) NRbRc、- OS (0) 2NRbRc、- NRbRc、- NRaC (0) Rd、- NRaC (0) 0Rd、- NRaC (0) NRbRc、- NRaC ( = NRd) NRbRc、- NRaS (0) Rd、- NRaS (0) 2Rd、- NRaS (0) NRbRc、- NRaS (0) 2NRbRc、- P (0) RaRd、- P (0) (0Ra) Rd、- P (0) (0Ra) (0Rd)、- SRa、- S (0) Ra、- S (0) 2Ra、- S (0) NRbRc 和-S (0) 2NRbRc，其中 Ra、Rb、 r和Rd各自獨(dú)立地為⑴氫；（?)(ν 6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C 3_1(l環(huán)烷基、C6_14芳基、C7_ 15 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-Cm烷基，各自被一個(gè)或多個(gè)、在一個(gè)實(shí)施方案 中可選地被1、2、3或4個(gè)取代基Q a取代；或（iii) Rb和f與它們所連接的N原子一起形成 被一個(gè)或多個(gè)、在一個(gè)實(shí)施方案中可選地被1、2、3或4個(gè)取代基Q a取代的雜環(huán)基； 其中每個(gè)Qa獨(dú)立選自（a)氧代、氰基、鹵素、硝基和五氟硫烷基；(b) Cm烷基、C2_6烯基、 C2_6炔基、C3_1(l環(huán)烷基、C6_ 14芳基、C7_15芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基-Cm烷基； 和（c) -B(Re)ORg、-B(ORe)ORg、-C(0)R e、-C(0)0Re、-C(0)NRfRg、-C(NR e)NRfRg、-0Re、-0C(0)Re、-0C(0)0R e、-0C(0)NRfRg、-0C( = NRe)NRfRg、-0S(0)Re、-0S(0) 2Re、-0S(0) NRfRg、- OS (0) 2NRfRg、- NRfRg、- NReC (0) Rh、- NReC (0) 0Rf、- NReC (0) NRfRg、- NReC ( = NRh) NRfRg、- NReS (0) Rh、- NReS (0) 2Rh、- NReS (0) NRfRg、- NReS (0) 2NRfRg、- P (0) ReRh、- P (0) (0Re) Rh、- P (0) (0Re) (0Rh)、- SRe、- S (0) Re、- S (0) 2Re、- SF5、- S (0) NRfRg 和-S (0) 2NRfRg ;其中 R% Rf、Rg和Rh各自獨(dú)立地為⑴氫；（ii) k烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C 3_1(l環(huán)烷基、C6_14芳 基、C 7_15芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-CV6烷基；或與它們所連 接的N原子一起形成雜環(huán)基。
【文檔編號(hào)】C07D403/12GK104302640SQ201380025256
【公開(kāi)日】2015年1月21日 申請(qǐng)日期:2013年3月14日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月16日
【發(fā)明者】埃里克·迪安·拉烏姆, 加勒特·托馬斯·波特, 泰·緯·利 申請(qǐng)人:?？讼＝疳t(yī)藥品有限公司