用于治療癌癥的嘧啶化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了式I或II的化合物：或其中環(huán)A為5-或6-元雜芳基基團(tuán)；虛線為任選的雙鍵；X為N或O；Y為環(huán)A中任何合適位置的碳原子或S或N雜原子；以及如本文所述的取代基。還公開了包含所述化合物的組合物以及使用所述化合物治療癌癥(例如急性成淋巴細(xì)胞性白血病)的方法。
【專利說(shuō)明】用于治療癌癥的嘧啶化合物
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)
[0002] 本申請(qǐng)與2011年5月12日提交的PCT申請(qǐng)PCT/US2011/036215和2012年10月 01 日提交的 PCT/US2012/058298 有關(guān)。 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及化合物、組合物和治療癌癥的方法。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 急性成淋巴細(xì)胞性白血病（ALL)是兒童中最常見的惡性腫瘤，常見類型在 75% -85%的病例中通過(guò)化療可治愈?？偟膩?lái)說(shuō)，每年，更不常見的T細(xì)胞和罕見的B細(xì)胞 亞型出現(xiàn)小于2000個(gè)病例，因此可以歸類為罕見的疾??；這些亞型預(yù)后較差。不幸地是，無(wú) 論哪種亞型，對(duì)治療的抗性和復(fù)發(fā)都是兒科癌癥死亡的主要原因。另外，ALL化療可以引起 較晚的并發(fā)癥，其在兒科幸存人群中日益被認(rèn)識(shí)到。實(shí)際上，在兒科癌癥生存者中，直接與 治療有關(guān)的嚴(yán)重遲發(fā)效應(yīng)（神經(jīng)認(rèn)知后遺癥、聽覺(jué)并發(fā)癥、心血管功能障礙、胃腸/肝功能 失常、生長(zhǎng)遲緩、繼發(fā)性惡性腫瘤和不育癥）的發(fā)病率為約25%。更好地了解治療抗性及其 逆轉(zhuǎn)不僅有助于復(fù)發(fā)的患者，而且有助于降低ALL患者所需化療的劑量，從而降低對(duì)于未 來(lái)生存者的長(zhǎng)期毒性。
[0006] 發(fā)明簡(jiǎn)述
[0007] 本發(fā)明的第一個(gè)方面為式I或II的活性化合物：
[0008]
【權(quán)利要求】
1. 式I或式II的化合物或其藥學(xué)上可接受鹽： 其中：
環(huán)A為5-或6-元雜芳基； 虛線為任選的雙鍵； X為N或0 ; Y為環(huán)A中任何合適位置的碳原子或S或N雜原子； R1為-R5R6,其中R5為共價(jià)鍵、C1至C3烷基或連接基基團(tuán)，且R 6為環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、 芳基、雜芳基、烷基環(huán)烷基、烷基雜環(huán)烷基、烷基芳基、烷基雜芳基或烷基，并且其中R6任選 地被獨(dú)立選擇的極性基團(tuán)取代一次、兩次或三次； R2為-R7R8,其中R7為共價(jià)鍵或C1至C3烷基，且R 8為環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基 或烷基，其中R8任選地被獨(dú)立選擇的極性基團(tuán)取代一至三次； R3選自H、烷基、芳基、芳基烷基；環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、和烷氧基烷 基，其中每個(gè)任選地被獨(dú)立選擇的極性基團(tuán)取代一至三次； R4為H、低級(jí)烷基、鹵素或低級(jí)烷氧基。
2. 權(quán)利要求1的化合物，其中R5為共價(jià)鍵。
3. 權(quán)利要求1的化合物，其中R5為C1至C3亞烷基。
4. 權(quán)利要求1的化合物，其中R5為-CH2-。
5. 權(quán)利要求1至4的化合物，其中R7為共價(jià)鍵。
6. 權(quán)利要求1至4的化合物，其中R7為Q至C3亞烷基。
7. 權(quán)利要求1至4的化合物，其中R7為-CH2-。
8. 權(quán)利要求1至7的化合物，其中R6為苯基、哌啶基、C1-C8烷基或C3-C8環(huán)烷基，所述 苯基、哌啶基、烷基或環(huán)烷基烷基為未取代的或被磺?；?、鹵素、氨基、硝基、烷基、烷氧基、 鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代1-3次。
9. 權(quán)利要求1至8的化合物，其中R8為C1-C8烷基或環(huán)己基，所述烷基或環(huán)己基為未 取代的或被羥基或氨基取代1至3次。
10. 權(quán)利要求1至9的化合物，其中R3為C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷 基、C3-C8雜環(huán)烷基、C4-C12雜環(huán)烷基烷基、C4-C12芳基烷基、C4-C12雜芳基烷基，其中每 個(gè)為未取代的或被羥基、鹵素或烷氧基取代1至3次。
11. 權(quán)利要求1至10的化合物，其中R2為：
其中X為OH或NH2，且η為0或1。
12. 權(quán)利要求1至11的化合物，其中R4為Η。
13. 權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)：


或其藥學(xué)上可接受鹽。
14. 權(quán)利要求1至12的化合物，其中所述化合物具有結(jié)構(gòu)：
15. 權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有結(jié)構(gòu)：
或其藥學(xué)上可接受鹽。
16. 組合物，其包括在藥學(xué)上可接受載體中的權(quán)利要求1至15的化合物。
17. -種在有需要的受試者中治療癌癥的方法，包括向所述受試者給藥有效地治療所 述癌癥量的權(quán)利要求1至15的化合物。
18. 權(quán)利要求17的方法，其中所述癌癥選自髓性白血病、成淋巴細(xì)胞白血病、黑素瘤、 乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、肝癌、胃癌、腎癌、卵巢癌、子宮癌、和腦癌。
19. 權(quán)利要求1至15的化合物，用于治療癌癥或用于制備治療癌癥的藥物。
20. 權(quán)利要求19的化合物，其中所述癌癥選自髓性白血病、成淋巴細(xì)胞白血病、黑素 瘤、乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、肝癌、胃癌、腎癌、卵巢癌、子宮癌和腦癌。
【文檔編號(hào)】C07D401/12GK104302627SQ201380025291
【公開日】2015年1月21日 申請(qǐng)日期:2013年5月21日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月22日
【發(fā)明者】王曉東, 張偉赫, D·基里弗, 張德暉, A·麥基弗 申請(qǐng)人:北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校