作為kv3抑制劑的三唑類的制作方法
【專利摘要】式(I)化合物用于Kv3.1、Kv.3.2和Kv3.3通道的調(diào)節(jié)，并具有治療或預(yù)防相關(guān)障礙的效用。
【專利說明】作為KV3抑制劑的三唑類

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及新化合物、含有它們的藥物組合物和它們在療法中、特別是在預(yù)防或 治療聽力障礙（包括聽力損失（hearing loss)和耳鳴）以及精神分裂癥、雙相性精神障礙、 癲癇和睡眠障礙中的用途。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] Kv3電壓門控鉀通道家族包括4個成員-Κν3. 1、Κν3. 2、Kv3. 3和Kv3. 4。這些亞型 各自的基因可以通過可變剪接生成多種同工型，從而產(chǎn)生具有不同C-末端結(jié)構(gòu)域的版本。 迄今為止已經(jīng)在哺乳動物中鑒定了 13種同工型，但由這些變體表達(dá)的電流顯然類似（Rudy 和 McBain，2001，Trends in Neurosciences 24,517-526)。Kv3 通道通過使質(zhì)膜去極化至 比-20mV更正性的電壓而被激活；此外，通道經(jīng)膜的復(fù)極化后快速失活。這些生物物理學(xué)性 質(zhì)確保了通道對啟動復(fù)極化的神經(jīng)元動作電位去極化期的峰值開放?？焖俳K止Kv3通道介 導(dǎo)的動作電位使得神經(jīng)元更快速地恢復(fù)以達(dá)到從其可觸發(fā)另外的動作電位的亞閾值膜電 位。作為結(jié)果，Kv3通道在某些神經(jīng)元中的存在促成了它們在高頻下放電的能力（Rudy和 McBain，2001 ,Trends in Neurosci. 24, 517-526)。Κν3· 1-3 亞型在 CNS 中占優(yōu)勢，而 Κν3· 4 通道主要見于骨骼肌和交感神經(jīng)元中（Weiser等人，1994, J. Neurosci. 14,949-972)。 Κν3. 1-3通道亞型由腦的皮層和海馬區(qū)域中（例如Chow等人，1999，J. Neurosci. 19， 9332-9345 ;Martina 等人，1998，J. Neurosci. 18,8111-8125 ;McDonald 和 Mascagni，2006, Neurosci. 138, 537-547, Chang 等人，2007, J. Comp. Neurol. 502,953-972)、丘腦（例如 Kasten 等人，2007, J. Physiol. 584, 565-582)、小腦（例如 Sacco 等人，2006, Mol. Cell. Neurosci. 33,170-179)和聽覺腦干核（auditory brain stem nuclei) (Li 等人，2001， J. Comp. Neurol. 437,196-218)中的中間神經(jīng)元亞類差別表達(dá)。
[0004] Kv3通道是小腦功能的重要決定因素，一個對運(yùn)動控制很重要的大腦區(qū)域。（Joho 和Hurlock，2009, Cerebellum 8,323-333)。其中一種或多種Kv3亞型已經(jīng)被刪除的小鼠 的表征顯示，不存在Kv3.1導(dǎo)致自發(fā)活動（locomotor activity)增加、腦動圖活動改變和 睡眠模式片斷化（Joho 等人，1999，J. Neurophysiol. 82,1855-1864)。Kv3. 2 的刪除導(dǎo)致 癲癇發(fā)作閾值降低和皮質(zhì)腦動圖活動改變（Lau等人，2000, J. Neurosci. 20,9071-9085)。 Kv3. 3的刪除與輕度共濟(jì)失調(diào)和運(yùn)動缺陷相關(guān)（McMahon等人，2004, Eur. J. Neurosci. 19， 3317-3327)。Kv3. 1和Kv3. 3的雙重刪除導(dǎo)致以自發(fā)性癲癇發(fā)作、共濟(jì)失調(diào)和對乙醇作 用的敏感性增加為特征的嚴(yán)重的表型（Espinosa等人，2001，J. Neurosci. 21,6657-6665 ; Espinosa 等人，2008, J. Neurosci. 28, 5570-5581)。
[0005] Kv3通道的已知的藥理學(xué)有限。已經(jīng)證實(shí)四乙銨（TEA)在低毫摩爾濃度下抑制 通道（Rudy 和 McBain，2001，Trends in Neurosci. 24, 517-526)，并且已經(jīng)證實(shí)來自海葵 溝迎風(fēng)?？ˋnemonia sulcata)的抑制血液的物質(zhì)（BDS)毒素（Diochot等人，1998， J. Biol. Chem. 273,6744-6749)選擇性地以高親和力抑制Kv3通道（Yeung等人，2005， J. Neurosci. 25,8735-8745)。除直接作用于Kv3通道的化合物外，已經(jīng)證實(shí)激活蛋白激酶 A(PKA)和蛋白激酶C(PKC)的受體激動劑也調(diào)節(jié)特定腦區(qū)域中Kv3-介導(dǎo)的電流，從而導(dǎo)致 神經(jīng)元在高頻下放電的能力下降（Atzori等人，2000，Nat.Neurosci.3,791-798 ;Song等 人，2005, Nat Neurosci. 8,1335-1342);這些研究提示，PKA和PKC能以神經(jīng)元特異性方式 特異性地磷酸化Kv3通道，從而導(dǎo)致Kv3-介導(dǎo)的電流減小。
[0006] 雙相性精神障礙、精神分裂癥、焦慮和癲癇是已經(jīng)被與抑制性中間神經(jīng)元和 Y-氨基丁酸（GABA)傳遞的功能下降相關(guān)聯(lián)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的嚴(yán)重障礙（Reynolds等人， 2004，Neurotox. Res. 6, 57-61 ;Benes 等人，2008, PNAS，105,20935-20940 ;Brambilla 等人， 2003，Mol. Psychiatry. 8,721-37,715 ;Aroniadou-Anderjaska 等人，2007，Amino Acids 32,305-315 ;Ben-Ari，2006, Crit. Rev. Neurobiol. 18,135-144)。表達(dá)皮質(zhì)和海馬中的 Kv3通道的小白蛋白陽性籃狀細(xì)胞在產(chǎn)生局部環(huán)路內(nèi)反饋抑制中起關(guān)鍵作用（Markram等 人，2004, Nat. Rev. Neurosci. 5, 793-807)?？紤]到這些環(huán)路中對谷氨酸能錐形神經(jīng)元的 興奮性突觸輸入超過抑制性輸入的相對優(yōu)勢，提供抑制性輸入的中間神經(jīng)元的快速放電是 確保平衡的抑制作用必不可少的。此外，抑制輸入的精確定時也是維持網(wǎng)絡(luò)同步所必須 的，例如，在產(chǎn)生已經(jīng)被與認(rèn)知功能相關(guān)聯(lián)的Y頻率場電位振蕩中（Fisahn等人，2005， J.Physiol562,65-72 ;Engel 等人，2001，Nat. Rev. Neurosci. 2, 704-716)。值得注意地， 在具有精神分裂癥的患者中已經(jīng)觀察到了 Y振蕩減少（Spencer等人，2004, PNAS 101， 17288-17293)。因此，可以預(yù)計Kv3通道的正調(diào)節(jié)劑增強(qiáng)腦中特定組快速放電神經(jīng)元的放 電能力。這些作用在與這些神經(jīng)元群的異?；顒酉嚓P(guān)的障礙中可能是有益的。
[0007] 此外，已經(jīng)證實(shí)Kv3. 2通道由交叉上核（SCN)、即CNS中的主要晝夜節(jié)律起搏點(diǎn)的 神經(jīng)兀表達(dá)（Schulz 和 Steimer，2009, CNS Drugs 23 Suppl 2, 3-13)。
[0008] 聽力損失代表了影響歐洲和美國約16%人口的流行病（Goldman和Holme, 2010, Drug Discovery Today 15,253-255)，據(jù)估計全世界有 2 億 5 千萬人患?。éⅰ?Shield, 2006, Evaluation of the social and economic costs of hearing impairment. A report for Hear-It AISBL :www. hear-it. org/multimedia/Hear_It_Report_0ctober_2006. pdf)〇 隨 著預(yù)期壽命持續(xù)增加，患聽力障礙的人的數(shù)量也將持續(xù)增加。此外，認(rèn)為現(xiàn)代生活方式可 加劇這種負(fù)擔(dān)，因?yàn)檩^年輕的一代人正在老齡化。包括耳鳴在內(nèi)的聽覺病癥對生活質(zhì)量 具有顯著影響，導(dǎo)致社會隔絕、抑郁、工作和關(guān)系困難、自我尊重低和偏見。Kv3家族的電 壓門控性離子通道在聽覺腦干核中以高水平表達(dá)（Li等人，2001，J. Comp. Neurol. 437， 196-218)，其中它們使得將聽覺信息從耳蝸傳輸?shù)礁呒壞X區(qū)域的神經(jīng)元快速放電。在聽 力受損的小鼠中觀察到了中樞聽覺神經(jīng)元中Kv3. 1通道表達(dá)的損失（von Hehn等人，2004， J. Neurosci. 24,1936-1940)，此外，Kv3. 1表達(dá)的下降可能與老齡化小鼠的聽力損失相關(guān) (Jung等人2005 Neurol. Res. 27,436-440)，并且Kv3通道功能的損失還可能跟隨噪聲-創(chuàng) 傷誘導(dǎo)的聽力損失（Pilati等人，Hear Res. 2012年1月283(1-2) :98-106)。此外，聽覺 腦干網(wǎng)絡(luò)的病理學(xué)可塑性可能促成了許多患有不同類型的聽力損失的人所經(jīng)歷的癥狀。最 近的研究已經(jīng)證實(shí)調(diào)節(jié)Kv3. 1通道功能和表達(dá)在控制聽覺神經(jīng)元興奮性中具有主要作用 (Kaezmarek等人，2005, Hearing Res. 206,133-145)，這提示該機(jī)制可能解釋一些產(chǎn)生耳鳴 的可塑性改變。這些數(shù)據(jù)支持如下假設(shè)：聽覺腦干核中Kv3通道的正調(diào)節(jié)在患有聽力損失 的患者中具有治療益處。最后，脆性X染色體綜合征和孤獨(dú)癥常常與對包括聽覺刺激在內(nèi) 的感覺輸入的超敏反應(yīng)相關(guān)。最近的發(fā)現(xiàn)提示，由FMR-I基因（其突變或不存在導(dǎo)致脆性 X染色體綜合征）編碼的蛋白質(zhì)可直接調(diào)節(jié)聽覺腦干核中Kv3. 1通道的表達(dá)（Strumbos等 人，2010, J. Neuroscience,刊印中），這提示Kv3. 1通道的錯誤調(diào)節(jié)可在患有脆性X染色體 綜合征或孤獨(dú)癥的患者中導(dǎo)致聽覺過敏。因此，我們提出，聽覺腦干核中Kv3通道的小分子 調(diào)節(jié)劑可在治療聽力障礙、包括耳鳴以及與脆性X染色體綜合征和孤獨(dú)癥相關(guān)的聽力超敏 銳（auditory hyper-acuity)中具有益處。
[0009] Kv3. 1和Κν3· 3通道在聽覺腦干核中以高水平表達(dá)（Li等人，2001，J. Comp. Neurol. 437,196-218)，并通過聽覺神經(jīng)的神經(jīng)元，將聽覺信息從耳蝸傳輸至聽覺腦干。提 示聽覺腦干神經(jīng)元中的Kv3. 1和Kv3. 3通道磷酸化對聲音水平的迅速生理學(xué)適應(yīng)有貢獻(xiàn)， 這可對噪音暴露期間起到保護(hù)作用（Desai等人，2008, J. Biol. Chem. 283, 22283-22294 ; Song等人，Nat. Neurosci. 8,1335-1342)。此外，可能包括Κν3· 3通道功能的損失的Kv3 通道功能的損失，已顯示涉及到噪音-外傷誘導(dǎo)的聽力損失（Pilati等人,2012, Hear. Res. 2838-106)，并可對自適應(yīng)變化有貢獻(xiàn)，這些在噪音誘導(dǎo)的聽力損失的許多中引起耳 鳴。聽力損失作為從腦干至聽覺皮層的中樞聽覺通路的自適應(yīng)變化的結(jié)果，之后可能耳鳴 (Roberts 等人，2010, J Neurosci. 30,14972-14979)。Kv3. 1 和 / 或 Κν3· 2 通道在這些環(huán)路 中的很多環(huán)路被表達(dá)，并對可控制這些環(huán)路功能的GABA能抑制性中間神經(jīng)元的功能有所 貝獻(xiàn)。
[0010] 在一些情況下，聽力損失可在數(shù)小時或數(shù)天的時間中迅速發(fā)生。這種急性聽力損 失可能因暴露于很吵的噪音、耳朵感染或其他特發(fā)性原因引起。據(jù)估算，在2009年西方國 家的人口中，這些原因中最為常見的--噪音誘導(dǎo)的聽力損失流行率為1.35%;因此，例如 影響超過400萬的美國人（噪音誘導(dǎo)聽力損失市場報告，RNID制作，2009年）。對急性聽 力損失的治療通常限于口服或鼓室內(nèi)施用甾體抗炎藥，例如地塞米松；但是，急需更有效的 治療，優(yōu)選可在可能從數(shù)周持續(xù)到數(shù)月的長治療周期通過口服途徑安全施用的治療。
[0011] 這些數(shù)據(jù)支持Kv3. 1和/或Kv3. 3通道對聽覺神經(jīng)核/或?qū)β犛X腦干神經(jīng)元的調(diào) 節(jié)在遭受聽力損失、包括由噪音暴露引起聽力損失的患者中可能具有治療益處，并且Kv3. 1 和/或Kv3. 2通道在較高聽覺環(huán)路中的調(diào)節(jié)在預(yù)防耳鳴發(fā)作方面可能有益。
[0012] 脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)13型（SCA13)是由編碼Kv3. 3通道的KCNC3基因中的突變 導(dǎo)致的人常染色體顯性疾病。SCA13是神經(jīng)發(fā)育性障礙（這在幼兒中是明顯的）或者是成 年期出現(xiàn)的進(jìn)行性的神經(jīng)退化疾病（Figueroa等人，2010, Hum Mutat. 31，191-196)。已經(jīng) 顯示KCNC3基因的這些已知突變在一些情況下導(dǎo)致通道功能下降（Waters等人，2006, Nat. Genet. 38,447-451 ;Minassian 等人，2012, J Physiol. 590. 7,1599-1614)，且在其他情況 下導(dǎo)致功能獲益（Figueroa等人，2011，PLoS ONE 6, el7811)。例如，F(xiàn)448L突變改變了通 道門控，并引起SCA13早期發(fā)作，然而R420H和R423H突變涉及因主導(dǎo)的負(fù)面機(jī)制的降低 的 Kv3 電流幅度（Figueroa 等人，2010，Hum Mutat. 31，191-196 ;Minassian 等人，2012，J Physiol. 590. 7,1599-1614)。R420H導(dǎo)致SCA13的成體形式，然而R4223H與共濟(jì)失調(diào)的早 期發(fā)作有關(guān)。早期發(fā)作形式的SCA13可能涉及小腦發(fā)育缺陷（Issa等人，2012, Dis Model Mech. 5,921-929)，其繼發(fā)于Kv3. 3的功能損失。Kv3. 1和Kv3. 3在包括小腦的許多腦部區(qū)域 共表達(dá)，提示某種程度的過剩，或一種亞型補(bǔ)償另一種確實(shí)的能力，事實(shí)上Kv3. 1/Kv3. 3表 型雙敲除小鼠比兩種單敲除的任一種更嚴(yán)重（例如Espinosa等人，2008, J. Neurosci. 28， 5570-5581)。此外，可能Kv3. 1和Kv3. 3蛋白質(zhì)組裝在一些神經(jīng)元中形成不同的通道。Kv3. 1 補(bǔ)償Kv3. 3功能損失的能力可解釋為什么后者的某些突變僅涉及成年時期、而非自出生時 的脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)的發(fā)作（Minassian等人，2012, J Physiol. 590. 7,1599-1614)。因 此，Kv3. 3或Kv3. 1的小分子調(diào)節(jié)劑，其能夠校正突變通道觀察到的缺陷，在脊髓小腦性共 濟(jì)失調(diào)、特別是SCA13的治療中可能有益。
[0013] 專利申請 TO2011/069951、TO2012/076877 和 TO2012/168710(申請編號 PCT/ GB2012/051278)公開了為Kv3. 1和Kv3. 2調(diào)節(jié)劑的化合物。此外，所述化合物的價值在癲 癇發(fā)作、活度過度（hyperactivity)、睡眠障礙、精神病、聽力障礙和雙相性精神障礙和的動 物模型中得以證實(shí)。
[0014] 仍然需要鑒定供替代選擇的Kv3. 1和Kv3. 2調(diào)節(jié)劑，特別是可證實(shí)了通道選擇性 或所需的藥動學(xué)參數(shù)，例如較高的腦獲得性的Kv3. 1和Kv3. 2調(diào)節(jié)劑。此外，仍需要鑒定 Kv3. 3通道調(diào)節(jié)劑。同樣需要可證實(shí)體內(nèi)高效能、通道選擇性或所需藥代動力學(xué)參數(shù)、降低 體內(nèi)治療作用的所需劑量的Kv3調(diào)節(jié)劑。對于某些治療適應(yīng)征，還需要鑒定對Kv3通道具 有不同調(diào)節(jié)作用的化合物，例如，改變通道門控或通道失活的動力學(xué)和可以在體內(nèi)用作通 道的負(fù)調(diào)節(jié)劑的化合物。
[0015] 發(fā)明概沭
[0016] 本發(fā)明提供了式⑴的化合物：

【權(quán)利要求】
1.式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物和/或衍生物：
其中： R1是H、Cp4烷基、齒素、齒代CV4烷基、CN、CV4烷氧基或齒代CV 4烷氧基； R2是H、Cp4燒基、C3_5螺碳環(huán)基、齒代Cp 4燒基或齒素； R3是H、Cg烷基、鹵代CV4烷基、鹵素；或R3不存在； R13是H、CV4烷基、齒代Cp4烷基、齒素；或R13不存在； R14是H、CV4烷基、齒代Cp4烷基、齒素；或R14不存在； A是有至少一個O原子的5或6元飽和或不飽和雜環(huán)；該雜環(huán)任選與環(huán)丙基、或環(huán)丁基、 或環(huán)戊基稠合，當(dāng)連同苯基考慮時形成一個三環(huán)； X是CH或N ; Y 是 CR15 或 N ; R15是H或Cp4燒基； 馬2是烷基； R23 是 H、CV4 烷基、Cl、CF3、O-C^4 烷基、OCF3 或 N (CH3) 2 ; Rm 是 H、Cl、F、C^4 烷基、O-CV4 烷基、CN、OCF3 或 CF3 ; R25是H、Cl、F、O-Cp4烷基或Cp4烷基；且 R26是H或Cp4燒基； 其中對于R22至R26, Cg烷基可被0-甲基取代； 條件是： R22至R26不都是H ; 當(dāng)R4是H時，則R23是甲基或CF3且R22、R 24、R25和R26都是H ; 當(dāng)R22、R24、R25和R26之一是F時，則R 22至R26中至少一個不能是H或F ;且 當(dāng)R24不是H時，R22或R23至少一個不是H ; &是H或CV4燒基； 其中R2和R3可與相同或不同的環(huán)原子相連；R2可與稠合的環(huán)原子相連；且其中R 13和 R14可與相同或不同的環(huán)原子相連。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物和/或衍生 物：
其中： R1是H、Cg烷基、齒素、齒代CV4烷基、CN、CV4烷氧基、或齒代CV 4烷氧基； R2是H、Cp4燒基、C3_5螺碳環(huán)基、齒代Cp 4燒基或齒素； R3是H、Cg烷基、鹵代CV4烷基、鹵素；或R3不存在； R13是H、CV4烷基、齒代Cp4烷基、齒素；或R13不存在； R14是H、CV4烷基、齒代Cp4烷基、齒素；或R14不存在； A是有至少一個O原子的5或6元飽和或不飽和雜環(huán)；該雜環(huán)任選與環(huán)丙基、或環(huán)丁基、 或環(huán)戊基稠合，當(dāng)連同苯基考慮時形成三環(huán)； X是CH或N ; Y 是 CR15 或 N ; R15是H或Cp4燒基； &是H或CV4燒基； 其中R2和R3可與相同或不同的環(huán)原子相連；R2可與稠合的環(huán)原子相連；且其中R 13和 R14可與相同或不同的環(huán)原子相連。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其是式（I)化合物：
其中： R1是H、Cp4烷基、齒素、齒代CV4烷基、CN、CV4烷氧基或齒代CV 4烷氧基； R2是H、Cp4燒基、C3_5螺碳環(huán)基、齒代Cp 4燒基或齒素； R3是H、Cg烷基、鹵代CV4烷基、鹵素；或R3不存在； R13是H、CV4烷基、齒代Cp4烷基、齒素；或R13不存在； R14是H、CV4烷基、齒代Cp4烷基、齒素；或R14不存在； A是有至少一個O原子的5或6元飽和或不飽和雜環(huán)；該雜環(huán)任選與環(huán)丙基、或環(huán)丁基、 或環(huán)戊基稠合，當(dāng)連同苯基考慮時形成三環(huán)； X是CH或N ; Y 是 CR15 或 N ; R15是H或Cp4燒基； &是H或CV4燒基； 其中R2和R3可與相同或不同的環(huán)原子相連；R2可與稠合的環(huán)原子相連；且其中R 13和 R14可與相同或不同的環(huán)原子相連。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3的化合物，其中環(huán)A是：
5. 根據(jù)權(quán)利要求2至4的任意一項的化合物，其中環(huán)A具有一個雜原子。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2至5中的任意一項的化合物，其中W是基團(tuán)Wa :
7. 根據(jù)權(quán)利要求2至5的任意一項的化合物，其中W是基團(tuán)Wb :
8. 根據(jù)權(quán)利要求2至7的任意一項的化合物，其中R1是H。
9. 根據(jù)權(quán)利要求2至7的任意一項的化合物，其中R1是甲基。
10. 根據(jù)權(quán)利要求2至9的任意一項的化合物，其中R2是H、CV4烷基、C3_ 5螺碳環(huán)基或 鹵代Cg烷基。
11. 根據(jù)權(quán)利要求2至9的任意一項的化合物，其中R2是H、甲基、乙基、異丙基、叔丁 基、環(huán)丙基、C3_5螺碳環(huán)基、三氟甲基或2, 2, 2-三氟乙基。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中R2是甲基、乙基、叔丁基、環(huán)丙基或C3_5螺碳環(huán)基。
13. 根據(jù)權(quán)利要求2至13的任意一項的化合物，其中R3是H、Cg烷基、鹵代Cp4烷基 或1?'素。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中R3是11、甲基、乙基、叔丁基、環(huán)丙基、三氟甲基或 2, 2, 2_二氣乙基。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中R3是H、甲基、乙基或三氟甲基。
16. 根據(jù)權(quán)利要求2至12的任意一項的化合物，其中R3不存在。
17. 根據(jù)權(quán)利要求2至16的任意一項的化合物，其中R13是H、甲基、三氟甲基或不存 在。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17化合物，其中R13是H或不存在。
19. 根據(jù)權(quán)利要求2至18的任意一項的化合物，其中R14是H、甲基、三氟甲基或不存 在。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中R14是H或不存在。
21. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其是式（ICa)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
其中 R4 是 CH3 或 H ; 馬2是烷基； R23 是 H、CV4 烷基、Cl、CF3、O-Ch 烷基、OCF3、N(CH3)2 ; R24 是 H、Cl、F、Ch 烷基、O-CV4 烷基、CN、0CF3、CF3 ; R25是^CUFaO-Ch烷基、CV4烷基；且 R%是H、CV4燒基； 其中（V4烷基可被〇-甲基取代； 條件是： 其中（V4烷基可被〇-甲基取代； 條件是： R22至R26不都是H ; 當(dāng)R4是H時，則R23是甲基或CF3且R22、R 24、R25和R26都是H ; 當(dāng)R22、R24、R25或R26之一是F時，則R 22至R26不能是H或F ; 且 當(dāng)R24不是H時，則R22或R23至少一個不是H。
22. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其是式（ICb)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
其中： R4是H或Me Ru是C3_C4燒基或OC2-C4燒基且R 22是H， 或R22和R23都是甲基； R24、R25 和 R26 是 H ; R15是H或甲基。
23. 根據(jù)權(quán)利要求1至22任意一項的化合物，其中X是CH。
24. 根據(jù)權(quán)利要求1至22任意一項的化合物，其中X是N。
25. 根據(jù)權(quán)利要求1至24任意一項的化合物，其中Y是N。
26. 根據(jù)權(quán)利要求1至24任意一項的化合物，其中Y是CR15且R15是H。
27. 根據(jù)權(quán)利要求1至24任意一項的化合物，其中Y是CR15且R15是CV4烷基。
28. 根據(jù)權(quán)利要求27的化合物，其中Y是CR15且R15是甲基。
29. 根據(jù)權(quán)利要求1至28任意一項的化合物，其中R4是H。
30. 根據(jù)權(quán)利要求1至28任意一項的化合物，其中R4是Cg烷基。
31. 根據(jù)權(quán)利要求30的化合物，其中R4是甲基或乙基。
32. 根據(jù)實(shí)施例1至54的任意一個的化合物。
33. 根據(jù)權(quán)利要求1至32的任意一項的化合物，其用作藥物。
34. 根據(jù)權(quán)利要求33的化合物，其用于預(yù)防或治療聽力障礙、精神分裂癥、雙相性精神 障礙、癲癇或睡眠障礙。
35. 根據(jù)權(quán)利要求36的化合物，其用于聽力損失或耳鳴的預(yù)防或治療。
36. 根據(jù)權(quán)利要求1至32任意一項的化合物，其用于預(yù)防或治療脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)。
37. 根據(jù)權(quán)利要求36的化合物，其中脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)是脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)13型 (SCA13)。
38. 根據(jù)權(quán)利要求37的化合物，其中脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)與R420H、R423H或F448L突 變有關(guān)。
39. 根據(jù)權(quán)利要求33至38的任意一項的化合物，其與另外的藥物活性成分結(jié)合使用。
40. -種預(yù)防或治療聽力障礙、精神分裂癥、雙相性精神障礙、癲癇或睡眠障礙的方法， 該方法通過給個體施用根據(jù)權(quán)利要求1至32的任意一項的化合物。
41. 一種預(yù)防或治療脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)的方法，該方法通過給個體施用根據(jù)權(quán)利要 求1至32的任意一項的化合物。
42. 根據(jù)權(quán)利要求1至32的任意一項的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于預(yù) 防或治療聽力障礙、精神分裂癥、雙相性精神障礙、癲癇或睡眠障礙。
43. 根據(jù)權(quán)利要求1至32的任意一項的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于預(yù) 防或治療脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)。 44?式（VII)化合物： 其中：
Z 是 F、Cl、fo或 I ; X是CH或N ; Y 是 CR15 或 N ; R15是H或Cp4烷基；且 &是H或CV4燒基； 條件是當(dāng)R4是1 X是CH時，那么Y不是CH;當(dāng)R4是甲基，X是CH，Y是CH時，那么Z 不是Br ;且當(dāng)R4是H，X是CH，Y是N時，那么Z不是C1。
45. 根據(jù)權(quán)利要求1至32的任意一項的式（I)化合物的衍生物，其是通過三唑酮的仲 氮被基團(tuán)L官能化，其中L選自： a) -PO(OH)(T ? M+，其中M+是藥學(xué)上可接受的單價反離子， b) -P0((T)2 ? 2M+， c) -PO(CT)2 ? D2+，其中D2+是藥學(xué)上可接受的二價反離子， d) -CH(Rx) -PO (OH) 0_? M+，其中 Rx 是氫或 Cp3 烷基， e) -CH (Rx)-PO (CT) 2 ? 2M+， f) -CH (Rx)-PO (CT) 2 ? D2+， g) -S<V ? M+， h) -CH (Rx)-SO, ? M+，和 i) -CO-CH2CH2-CO2 ? M+。
46. 式（Cl)或（CII)的化合物：
【文檔編號】C07D401/04GK104334547SQ201380026338
【公開日】2015年2月4日 申請日期:2013年5月22日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月22日
【發(fā)明者】A·馬拉斯科, G·阿爾瓦羅, A·德科, D·漢普雷希特, P·丹布羅索, S·托馬西 申請人:奧蒂福尼療法有限公司