用于治療神經(jīng)變性疾病的螺四氫-苯并噻吩衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供作為BACE抑制劑使用用于治療神經(jīng)變性疾病的式(I)化合物。
【專利說明】用于治療神經(jīng)變性疾病的螺四氫-苯并噻吩衍生物
[0001] 本發(fā)明涉及螺四氫-苯并噻吩衍生物及其藥物用途。更具體地，本發(fā)明涉及化合 物和作為活性成分包含這種化合物的藥物組合物，其通過抑制β-位點淀粉樣前體蛋白裂 解酶1(下文稱為BACE-1)降低淀粉樣蛋白-β(下文稱為Αβ)肽產(chǎn)生并對治療由Αβ蛋 白引起的神經(jīng)變性疾病特別是阿爾茨海默病、唐氏綜合征等有效。
[0002] 阿爾茨海默氏?。ˋD)為以喪失記憶、認知、和行為穩(wěn)定性為標志的漸進性神經(jīng)變 性障礙。AD困擾6-10%的65歲以上和直至50%的85歲以上人群。它是癡呆的主要病因 并且是心血管病和癌癥之后的第三主要死亡原因。目前，還沒有對AD的有效治療且治療限 于使用針對癥狀的試劑諸如膽堿酯酶抑制劑，多奈哌齊（Aricept?，Pfizer)。在美國與 AD相關的總凈成本超過1000億$每年。
[0003] AD的病理特征為在腦的邊緣和皮層區(qū)域存在特定損傷。這些包括由高度磷酸化 tau蛋白構(gòu)成的細胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)和以淀粉樣蛋白斑塊形式的淀粉樣-β肽的纖維 狀聚集物的細胞外沉積（老年斑）。淀粉樣蛋白斑塊的主要組分為各種長度的淀粉樣蛋 白-β(A-beta、Abeta或Aβ)肽（39-42 個氨基酸）。其變異體，為Aβ1-42 (Abetal-42、 Αβ42)肽，被認為是AD腦中主要的致病物質(zhì)并可充當?shù)矸蹣拥鞍装邏K形成的種子。另一個 變異體為Aβl-40(Abetal-40、Aβ40)肽。
[0004] β-淀粉樣前體蛋白（β-ΑΡΡ，β-ΑΡΡ或ΑΡΡ)中的變異、增加Αβ產(chǎn)生和導致AD 的早發(fā)性家族形成的早老素-I(PS-I)和早老素-2(PS-2)基因的鑒定，對AD的"淀粉樣蛋 白級聯(lián)假說，'(Hardy, 2006CurrAlzheimerRes. 3(1) :71-73;TanziandBertram, 2005Cell 120,545)和靶向Αβ產(chǎn)生的治療方法給予強烈支持。出現(xiàn)了關于Αβ肽在其它疾病中的 數(shù)據(jù)，其中其它疾病包括但不限于唐氏綜合征（DS)、輕微認知損傷（MCI)、腦淀粉樣血管病 變（CAA)，包涵體肌炎（IBM)和年齡相關性黃斑變性。因此，Aβ降低試劑可能對于治療其 中涉及Αβ的不同病理是有益的。
[0005] Αβ肽在APP的蛋白水解處理之后產(chǎn)生。Αβ肽的產(chǎn)生由至少兩種蛋白水解活性 稱為BACE-I和γ-分泌酶調(diào)節(jié)。最初，APP在Aβ結(jié)構(gòu)域的N-端（Met-Asp鍵）被BACE-I 裂解導致可溶性ΑΡΡβ(sAPPii)的分泌和12kDa膜-結(jié)合的羧基端片段保留（CTFi3)。后 者隨后被Y-分泌酶裂解產(chǎn)生不同長度的Αβ肽和APP細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（Al⑶）。
[0006] BACE-I為I型跨膜天冬氨酸蛋白酶，其包含含有催化活性位點的大胞外域、單一 跨膜區(qū)和短胞質(zhì)尾區(qū)（Hussain等 1999，MolCellNeurosci. 14(6) :419_427)。由于在Αβ 產(chǎn)生中的關鍵作用，BACE-I為用于AD的吸引人的治療靶標。已知的β-分泌酶抑制劑在 W02010/013794 中報道。
[0007] 在一實施方案中，本發(fā)明提供式（I)化合物
[0008]
【權利要求】
1. 式⑴化合物
其中 X表不選自-S-CH2-、-SO-CH 2的基團，而Y表不-CH2-基團，或者 X-Y -起形成基團-NR5-〇-、-NR5-CO-, Q表示噻吩環(huán)， L表示簡單的鍵或基團-NR5-CO-, U表示苯基、吡啶、或嘧啶基團， R1、R2、R3 彼此獨立地選自 H、CN、鹵素、Ar、Het、A、0A、S02A、C02A、O(CH2)Ar,或 R1、R2 和 R3中的2個連接在一起形成與環(huán)U稠合的5至8元環(huán)且任選地含有1至3個獨立地選自0、 N或S的雜原子， Ra、Rb 彼此獨立地為 H、A、Ar、（CH2) Ar、（CH2)Het, R5 選自 H、A、（CH2)-Ar, A為含I至6個碳原子的直鏈或分支的燒基，其中I至6個氫原子可獨立地被選自齒 素、-OC1-C6-烷基、CN的基團置換， Ar為6元芳香環(huán)，其可被1至3個選自A、0A、苯基、吡陡、CN、OH、CO2A的基團取代， Het為4至8元雜環(huán)環(huán)，其含有1至3個獨立地選自0、S、N或CO的雜原子，且任選地 被1至3個選自A、0A、苯基、卩比啶、CN、0H、C02A的基團取代， n 為0、1或2， 以及以所有比例的其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、及其鹽。
2. 根據(jù)權利要求1的式（I)化合物，其中化合物是式（1-1)、（1-2)或（1-3):




O
6. 根據(jù)權利要求1至5任一項的式（I)化合物，用作藥物。
7. 根據(jù)權利要求1至5任一項的式（I)化合物，用于治療神經(jīng)變性疾病或中樞神經(jīng)系 統(tǒng)障礙。
8. 根據(jù)權利要求7的供使用的化合物，其中所述神經(jīng)變性疾病選自阿爾茨海默病、癡 呆、唐氏綜合征、記憶障礙、慢性和神經(jīng)性疼痛。
9. 根據(jù)權利要求7的化合物，其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙為阿爾茨海默病、帕金森病、精神 分裂癥、運動障礙和記憶障礙、慢性和神經(jīng)性疼痛、睡眠障礙、癲癇。
10. -種藥物組合物，其包含至少一種根據(jù)權利要求1至5中一項或多項的式（I)化合 物和/或其可藥用衍生物、互變異構(gòu)體、鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們以所有比例 的混合物，并任選地包含賦形劑和/或助劑。
11. 一種藥物組合物，其包含至少一種根據(jù)權利要求1至5中一項或多項的式（I)化合 物和/或其可藥用衍生物、互變異構(gòu)體、鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們以所有比例 的混合物，和至少一種其它活性成分。
12. 試劑盒，由以下分開的包裝構(gòu)成 (a) 有效量的根據(jù)權利要求1至5中一項或多項的式（I)化合物和/或其可藥用衍生 物、互變異構(gòu)體、鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們以所有比例的混合物， 和 (b) 有效量的其它藥物活性成分。
13. -種制備其中L為單鍵的權利要求1至5中定義的式（I)化合物的方法，包括使式 (XX)化合物
其中Q、X、Y、Ra、Rb、和n如權利要求1中定義，且其中T選自鹵素、硝基、羧基、硼酸或 硼酸酯， 與以下的硼酸酯衍生物
其中U、R1、R2和R3如權利要求1中定義，且其中R為烷基基團或氫， 反應。
【文檔編號】C07D498/10GK104364258SQ201380028207
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2013年5月10日 優(yōu)先權日:2012年5月31日
【發(fā)明者】A·卡特勒帕尼, D·斯溫南 申請人:阿瑞斯貿(mào)易股份有限公司