抗增殖的苯并[b]氮雜*-2-酮的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W、X、Y、Z、R1、R2、R3和R4如本申請(qǐng)中所述，以及使用所述化合物治療癌癥的方法。
【專利說(shuō)明】抗增殖的苯并[b]氮雜革-2-酮 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及取代的1，3,4, 5-四氫-苯并[b]氮雜革-2-酮，其作為SMAC蛋白結(jié) 合凋亡蛋白的抑制物（IAP)的抑制劑，和/或活化的半胱天冬蛋白酶（caspase)蛋白結(jié)合 IAP的抑制劑。這些分子用于改善、治療或控制癌癥，特別是實(shí)體瘤。
[0002] 這些化合物結(jié)合IAP蛋白（包括XIAP和cIAP)的BIR2和/或BIR3域，導(dǎo)致半胱 天冬蛋白酶級(jí)聯(lián)的激活或再激活，可用于治療增殖性疾病，包括癌癥。

【背景技術(shù)】
[0003] 癌癥是一種由于細(xì)胞生長(zhǎng)失控導(dǎo)致腫瘤局部擴(kuò)張并有可能導(dǎo)致向遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的疾 病。癌細(xì)胞生長(zhǎng)的一個(gè)機(jī)制是通過(guò)避免細(xì)胞凋亡或程序性細(xì)胞死亡。細(xì)胞凋亡途徑的改變 已經(jīng)與癌癥細(xì)胞耐受標(biāo)準(zhǔn)治療（例如，化療或輻射）聯(lián)系起來(lái)，并且與癌癥的發(fā)病率和進(jìn)展 聯(lián)系起來(lái)。參見(jiàn)，例如，E.Dean等人，"X-linkedinhibitorofapoptosisproteinasa therapeutictarget,，'ExpertOpin.Ther.Targets(2007) 11(11) :1459_1471〇
[0004] 凋亡性細(xì)胞死亡的兩個(gè)基本途徑是內(nèi)源性途徑和外源性途徑。所述內(nèi)源性凋亡途 徑可通過(guò)多種機(jī)制啟動(dòng)，包括細(xì)胞應(yīng)激和藥物-誘導(dǎo)的DNA損傷。所述外源性途徑可由趨化 因子激活死亡受體（deathreceptors)開(kāi)啟。任一途徑的啟動(dòng)均導(dǎo)致被稱作半胱天冬蛋白 酶的蛋白酶家族的激活。一旦所述半胱天冬蛋白酶被激活，其可切割各種底物，從而產(chǎn)生級(jí) 聯(lián)反應(yīng)事件，該事件導(dǎo)致效應(yīng)半胱天冬蛋白酶3和7的激活，并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。該IAP 蛋白家族可結(jié)合至半胱天冬蛋白酶并抑制其活性，因此抑制了細(xì)胞凋亡。參見(jiàn)，例如，Dean， 同上1460頁(yè)。
[0005] IAP可以包括最多三個(gè)相同結(jié)構(gòu)域，稱為桿狀病毒的IAP重復(fù)（baculoviralIAP r印eat，BIR)域：BIR1、BIR2和BIR3。典型的IAP(cIAP和XIAP)的BIR3域可以結(jié)合并抑 制活化的半胱天冬蛋白酶9。不同的是，BIR2域結(jié)合并抑制半胱天冬蛋白酶3和7。促凋亡 蛋白Smac(也稱為DIABLO)可以阻斷IAP的BIR2和BIR3域與活化的半胱天冬蛋白酶競(jìng)爭(zhēng)， 導(dǎo)致活化的半胱天冬蛋白酶從IAP釋放并完成凋亡程序。參見(jiàn)，例如，S.Wang，"Designof Small-MoleculeSmacMimeticsasIAPAntagonists,''CurrentTopicsinMicrobiology andImmunology348,D0I10. 1007/82_2010_111，89-113 頁(yè)。
[0006] 已經(jīng)報(bào)道肽和小分子結(jié)合XIAP和cIAP的BIR3區(qū)域，模擬Smac蛋白的作用，并 釋放活化的半胱天冬蛋白酶。參見(jiàn)，例如，Dean,同上；和M.Gyrd-Hanse等人，"IAPs:From caspaseinhibitorstomodulatorsofNF-kB,inflammationandcancer,，'Nature Review/Cancer，August2010,Vol10:561-574。
[0007]發(fā)明概沭
[0008] 本發(fā)明一方面為式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0009]

【權(quán)利要求】
1.式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽：
其中：W和X相同或不同，并且每個(gè)獨(dú)立地選自： ? H， ?烷基，其可任選被OR5、芳基、C2_6-烯基、C2_6-炔基和C3_7-環(huán)烷基取代， ? C3_7-環(huán)烷基，和 ?雜環(huán)， 或者，X和W連同它們連接的氮可以一起形成C2_9-雜環(huán)，或W連同它所連接的氮以及Y連同它所連接的碳可形成C3_9-雜環(huán)； Y選自： ?烷基，其可任選被OR5和C3_7-環(huán)烷基取代，和 ? c3_7-環(huán)燒基； Z選自： ?可任選被芳基取代的(V6-烷基， ?芳基，其可任選被下列的取代基取代： 〇CV6-烷基，其可任選被0R5、芳基和雜環(huán)基取代， OOR5, 〇鹵素， OCOOR5, OCONR6R7, ONR4C(O)R5, OC(O)R5, OCF3, 〇C2_6-稀基， 〇可任選被雜環(huán)取代的c2_6-炔基，該雜環(huán)可任選被OR5取代， 〇雜環(huán)，其可任選被CV6-烷基、氧代和OR5取代， ONH2C=N-NH2, OCONR5SO2R4, 〇可任選被雜環(huán)基取代的氰基， 〇C3_7-環(huán)燒基， 〇芳基， 〇雜芳基，其可任選被CV6-烷基、氧代和CF3取代， ?與C3_7-環(huán)烷基稠合的芳基，其中該芳基可被OR5取代， ?雜芳基，其可任選被Cp6-烷基、c2_6-炔基、OR5、鹵素、COOR5、CONR6R7、氧代、CF3、C3_7-環(huán) 烷基、氰基和芳基取代，和 ?雜環(huán)基； R1、R2和R3相同或不同，并各自獨(dú)立地選自： ? H， ?鹵素， ?可任選被芳基取代的CV6-烷基， ?氰基， ?芳基， ? C(O)R5, ? OR5, ? N-?；?， ? N-磺酰基，和 ? SO2R5; R4選自： ? H，和 ? (V6-烷基； R5選自： ? H， ? CV6-烷基，其可任選被芳基、C3_7-環(huán)烷基和CF3取代， ? C3_7_環(huán)燒基， ? c2_6-烯基， ?芳基，其可任選被NR6R7、C(0)R7、CR1OR'勵(lì)2和OR7取代， ?雜環(huán)基， ? CR4F2，和 ? NR6R75 R6和R7相同或不同，并且每個(gè)獨(dú)立地選自： ? H，和 ? CV6-烷基，其可任選被芳基、雜芳基和C3_7-環(huán)烷基取代；和 n為0、1或2。
2. 權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W和X獨(dú)立地選自H、C3_7-環(huán)烷 基和可任選被OR5、芳基和C3_7-環(huán)烷基取代的Cp6-烷基。
3. 權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Z為可任選被芳基取 代的Cp6-烷基。
4. 權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Z為芳基。
5. 權(quán)利要求4的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中該芳基不是苯基。
6. 權(quán)利要求5的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中該芳基是萘基。
7. 權(quán)利要求4-6中任一項(xiàng)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中該芳基可任選被 CV6-烷基、0R5、鹵素、CF3、雜環(huán)和氰基取代。
8. 權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Z為雜芳基，其可任 選被Cp6-烷基、OR5、鹵素、氧代、CF3、C3_「環(huán)烷基和氰基取代。
9. 權(quán)利要求8的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中該雜芳基為雙環(huán)。
10. 權(quán)利要求9的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中該雜芳基選自喹啉基、異喹啉 基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、異喝唑基、萘啶基和噌啉基。
11. 權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2為H。
12. 權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3為H、苯基、鹵 素、氰基或OR5。
13. 權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4為H。
14. 權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5選自H、C2_6-烯 基和可任選被芳基和CF3取代的C 烷基。
15. 權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R6和R7相同或不 同，且各自獨(dú)立地選自H和Cp6-烷基。
16. 權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中n為0。
17. 權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X為H或甲基，W為H，Y為甲基 或乙基，R1、R2、R3和R4為H，n為0,且Z為苯基，其可被C烷基、0CH3、F、C1、&、I或CF3 取代。
18. 權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X為H或甲基，W為H，Y為甲基 或乙基，HR3和R4為H，n為0,且Z為可被下列基團(tuán)取代的萘基：0R5、鹵素、任選被芳基 或雜環(huán)基取代的Cp6-烷基、CF3、C2_6-炔基、C2_6-烯基、雜環(huán)、C(O)CH3、COOR5、氰基、C3_7-環(huán) 烷基、CONHSO2R4和CONH2。
19. 權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X為H或甲基，W為H，Y為甲 基或乙基，R1、R2、R3和R4為H，n為0,且Z為喹啉基或異喹啉基，各自可任選被CP6-烷基、 0R5、氧代、C3_7-環(huán)燒基、CF3、氰基和齒素取代。
20. 權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X為H或甲基，W為H，Y為甲基 或乙基，R1U和R4為H，n為0,且Z選自噌啉基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并[d]異噹唑 基、四氫萘基、噴唑基、噹唑基、噻唑基、吡啶基、咪唑基或萘啶基，各自可被權(quán)利要求1中定 義的取代基取代。
21. 權(quán)利要求1的化合物，其中Z為CH-烷基，所述化合物選自： (S)-2-甲基氨基-N-(2-氧代-1-苯乙基-2,3,4,5-四氫-IH-苯并[b]氮雜革 -3-基）-丙酰胺鹽酸鹽；和 (S)-2-甲基氨基-N-[2-氧代-1-(3-苯基-丙基）-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜 革-3-基]-丙酰胺鹽酸鹽； 或上述任一化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
22. 權(quán)利要求1的化合物，其中Z為不是苯基的芳基，所述化合物選自： (S) -2-氨基-N-[ (R) -1- (6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四 氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基]-丁酰胺鹽酸鹽； (S) -2-氨基-N-[ (S) -1- (6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四 氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基]-丁酰胺； (S)-N-((S)-1-( (6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯 并[b]氮雜革-3-基）-2-(2-羥基乙基氨基）丁酰胺； (S)-N-((S)-1-( (6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯 并[b]氮雜革-3-基）-2-(環(huán)丁基氨基）丁酰胺； (S) -2-(芐基氨基）-N- ((S) -1- ((6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-2-氧代-2, 3,4， 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜蕈-3-基）丁酰胺； (S)-N-((S)-1-( (6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯 并[b]氮雜革-3-基）-2-(氧雜環(huán)丁烷-3-基氨基）丁酰胺； (2S，3S) -2-氨基-N- ((S) -1- ((6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-2-氧代-2, 3,4， 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基）-3-羥基丁酰胺鹽酸鹽； (2S，3R) -2-氨基-N- ((S) -1- ((6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-2-氧代-2, 3,4， 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基）-3-羥基丁酰胺鹽酸鹽； (S) -2-氨基-N-[ (S) -1- (6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四 氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基]-3-輕基-丙酰胺鹽酸鹽； {(S) -l-[ (S) -1- (6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯 并[b]氮雜革-3-基氨基甲?；鵠-2-羥基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯鹽酸鹽； (S) -N- {(S) -1- [2- (3-羥基-氧雜環(huán)丁烷-3-基乙炔基）-萘-1-基甲基]-2-氧代-2， 3.4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基} -2-甲基氨基-丙酰胺； (S) -2-甲基氨基-N-[ (S) -2-氧代-1- (2-丙氧基-萘-1-基甲基）-2, 3,4, 5-四 氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基]-丙酰胺鹽酸鹽； ⑶-N-[ (S) -1- (2-烯丙氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b] 氮雜革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺； (S) -N-[ (S) -1- (2-羥基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜 革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S) -N-[ (S) -8-芐氧基-1- (2-甲基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯 并[b]氮雜革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S) -2-甲基氨基-N-[ (S) -1- (2-甲基-萘-1-基甲基）-2-氧代-8-苯基-2, 3,4, 5-四 氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基]-丙酰胺鹽酸鹽； (R) -N-[ (S) -1- (6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并 [b]氮雜革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S) -2-甲基氨基-N- {(S) -2-氧代-I-[7- (1H-四唑-5-基）-萘-1-基甲基]-2, 3,4， 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜萆-3-基}-丙酰胺； (S) -N-[ (S) -1- (6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并 [b]氮雜革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S) -N- {(S) -1- [2-甲氧基-6- (4-甲基-噻唑-2-基）-萘-1-基甲基]-2-氧代-2， 3.4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基) -2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S) -N- {(S) -I-[2-甲氧基-6- (5-氧代-4, 5-二氫-[I，2,4]p惡二唑-3-基）-萘-1-基 甲基]-2-氧代_2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸 鹽； (S) -N-[ (S) -1- (2-甲氧基 _6_[1，2,4]喝二唑-3-基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3， 4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (5)4-{(5)-1-[6-(^氨基甲脒基）-2-甲氧基-萘-1-基甲基]-2-氧代-2,3,4,5-四 氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基) -2-甲基氨基-丙酰胺二鹽酸鹽； (S)-N-{(S)-l-[2-甲氧基-6-(5-氧代-4,5-二氫-1H-[1，2,4]三唑-3-基）-萘-1-基 甲基]-2-氧代_2,3,4,5_四氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基}-2_甲基氨基-丙酰胺鹽酸 鹽； (S)-N-{(S)-l-[6-(5,6-二氧代-1，4,5,6-四氫-[1，2,4]三嗪-3-基）-2-甲氧 基-萘-1-基甲基]-2-氧代_2,3,4,5_四氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基}-2_甲基氨 基-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-{(S)-l-[2-甲氧基-6-(5-三氟甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基）-萘-1-基甲 基]_2_氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基) -2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S) -N-[ (S) -1- (2-甲氧基-6-[1，2,4]三嗪-3-基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4， 四氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S) -N- {(S) -1-[2-甲氧基-6- (1H-[1，2,4]三唑-3-基）-萘-1-基甲基]-2-氧代-2， 3.4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基) -2-甲基氨基-丙酰胺二鹽酸鹽； (S) -N- {(S) -1-[2-甲氧基-6- (1H-四唑-5-基）-萘-1-基甲基]-2-氧代-2, 3,4， 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基} -2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S) -N- {(S) -1- [2-甲氧基-6- (2-甲基-2H-四唑-5-基）-萘-1-基甲基]-2-氧代-2， 3.4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基) -2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-{ (S)-l-[2-甲氧基-6-(1-甲基-IH-四唑-5-基）-萘-1-基甲基]-2-氧代-2， 3.4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基) -2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-[(S)-l-(6-乙?；被?2-甲氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2,3,4,5-四 氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-{(S)-1-[2-甲氧基-6-(1H-吡唑-4-基）-萘-1-基甲基]-2-氧代-2, 3,4， 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基} -2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-[ (S)-1-(6-乙?；?2-甲氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯 并[b]氮雜革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-[ (S)-1-(2-甲氧基-6-乙烯基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯 并[b]氮雜革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S) -N- {(S) -1-[6- (1-羥基-乙基）-2-甲氧基-萘-1-基甲基]-2-氧代-2, 3,4, 5-四 氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基) -2-甲基氨基-丙酰胺二氟乙酸鹽； (S)-2-甲基氨基-N-[ (S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯 并[b]氮雜革-3-基]-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-[(S)-l-(2-甲氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2,3,4,5-四氫-IH-苯并[b]氮 雜革_3_基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-2-甲基氨基-N-[ (S)-1-(4-甲基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯 并[b]氮雜革-3-基]-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-[(S)-1-(4-溴-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜 革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-2-甲基氨基-N-((S)-1-萘-1-基甲基-2-氧代_2,3,4,5_四氫-IH-苯并[b]氮 雜革_3_基）-丙酰胺鹽酸鹽； ⑶-N-[ (S) -1- (2-乙炔基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮 雜革_3_基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； ⑶-N-[ (S) -1- (2-環(huán)丙基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮 雜革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-[(S)-l-(2-甲氧基-6-三氟甲基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2,3,4,5-四 氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S) -N-[ (S) -1- (5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并 [b]氮雜革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S) -2-甲基氨基-N- {(S) -2-氧代-1-[2- (2, 2, 2-三氟-乙氧基）-萘-1-基甲基]-2， 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜萆-3-基)-丙酰胺鹽酸鹽； ⑶-N-[(S)-l-(2-氟-萘-1-基甲基）-2-氧代_2,3,4,5_四氫-IH-苯并[b]氮雜 革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S) -N-[ (S) -1- (7-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并 [b]氮雜革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； ⑶-N-[(S)-l-(2-氯-萘-1-基甲基）-2-氧代_2,3,4,5_四氫-IH-苯并[b]氮雜 革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； ⑶-N-[ (S) -1- (2-乙氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮 雜革_3_基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S) -N-[ (S) -1- (2,4-二甲基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b] 氮雜革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S) -N-[ (S) -1- (2-異丙氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b] 氮雜革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-((S)-1-蒽-1-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氫-IH-苯并[b]氮雜萆 -3-基）-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-[(S)-1-(7-溴-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜 革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-[(S)-1-(3-溴-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜 革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-[(S)-1-(8-溴-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜 革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S) -N-[ (S) -1- (4-氰基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜 革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-2-甲基氨基-N-((S)-I-萘-2-基甲基-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮 雜革_3_基）-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-[(S)-1-(5-溴-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜 革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S) -N-[ (S) -1- (5-呋喃-2-基-2-甲氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四 氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺； (S) -N-[ (S) -1- (6-呋喃-2-基-2-甲氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四 氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S) -N-[ (S) -1- (5-呋喃-3-基-2-甲氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四 氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-[ (S)-1-(6-環(huán)丙基-2-甲氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯 并[b]氮雜革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S) -N-[ (S) -1- (5-環(huán)丙基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮 雜革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S) -N-[ (S) -1- (4-芐基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜 革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； ⑶-N-[ (S) -1- (3-環(huán)丙基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮 雜革_3_基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S) -2-甲基氨基-N-[ (S) -2-氧代-1- (4-苯乙基-萘-1-基甲基）-2, 3,4, 5-四 氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基]-丙酰胺鹽酸鹽； (S) -N-[ (S) -1- (6-芐基-2-甲氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯 并[b]氮雜革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S) -N-[ (S) -1- (3-芐基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜 革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S) -N-[ (S) -1- (5-芐基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜 革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S) -N-[ (S) -1- (4-異丙氧基甲基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并 [b]氮雜革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S) -N-[ (S) -1- (4-環(huán)丙基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮 雜革_3_基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S) -2-甲基氨基-N-[ (S) -2-氧代-1- (5-哌嗪-1-基甲基-萘-1-基甲基）-2, 3,4， 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基]-丙酰胺鹽酸鹽； (S) -2-甲基氨基-N- [ (S) -1- (4-嗎啉-4-基甲基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2，3，4， 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基]-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-{(S)-l-[6-(3,5-二甲基-異喝唑-4-基甲基）-2-甲氧基-萘-1-基甲 基]_2_氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基) -2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S) -2-甲基氨基-N-[ (S) -2-氧代-1- (4-哌啶-1-基甲基-萘-1-基甲基）-2, 3,4， 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜草-3-基]-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-[(S) -1- (2-甲氧基-6-哌嗪-1-基甲基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四 氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S) -2-甲基氨基-N-[ (S) -2-氧代-1- (4-哌嗪-1-基甲基-萘-1-基甲基）-2, 3,4， 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基]-丙酰胺鹽酸鹽； ⑶-N-[(S) -1- (8-環(huán)丙基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮 雜革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-[(S) -1- (2-甲氧基-6-苯基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯 并[b]氮雜革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； 6-甲氧基-5-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙?；被?2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-苯 并[b]氮雜革-1-基甲基]-萘-2-甲酸甲酯鹽酸鹽； 6-甲氧基-5-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙?；被?2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-苯 并[b]氮雜蕈-1-基甲基]-萘-2-甲酸； (S)-N-[(S) -1- (6-甲磺?；被驶?2-甲氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4，5-四氫-IH-苯并[b]氮雜萆-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺； (S)-N-{(S)-l-[2-甲氧基-5-(丙烷-1-磺酰基氨基羰基）-萘-1-基甲基]-2-氧 代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-[(S) -1- (5-甲磺?；被驶?2-甲氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4，5-四氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-{(S)-l-[2-甲氧基-6-(丙烷-1-磺?；被驶?萘-1-基甲基]-2-氧 代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜草-3-基}-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； 6- 甲氧基-5-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙?；被?2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-苯 并[b]氮雜革-1-基甲基]-萘-1-甲酸甲酯鹽酸鹽； 5-[ (S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙?；被2_氧代-2, 3,4, 5-四氫-苯并[b]氮雜 革-1-基甲基]-萘-1-甲酸鹽酸鹽； 5-[ (S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙?；被2_氧代-2, 3,4, 5-四氫-苯并[b]氮雜 革-1-基甲基]-萘-1-甲酸甲酯鹽酸鹽； 7-甲氧基-8-[ (S) -3- ((S) -2-甲基氨基-丙酰基氨基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-苯 并[b]氮雜革-1-基甲基]-萘-2-甲酸甲酯鹽酸鹽； (S)-N-[(S) -1- (5-氰基-2-甲氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯 并[b]氮雜革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； 5- [ (S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基）_2_氧代-2, 3,4, 5-四氫-苯并[b]氮雜 萆-1-基甲基]-萘-1-甲酰胺； 6- 甲氧基-5-[(S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙?；被?2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-苯 并[b]氮雜革-1-基甲基]-萘-2-甲酰胺鹽酸鹽； (S) -N-[ (S) -1- (7-氰基-2-甲氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯 并[b]氮雜革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S) -N-[ (S) -1- (6-氰基-2-甲氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯 并[b]氮雜革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S) -N-[ (S) -1- (5-氰基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜 革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S) -N-[ (S) -1- (7-氰基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜 革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； 8-[ (S)-3-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基）_2_氧代-2, 3,4, 5-四氫-苯并[b]氮雜 簞-1-基甲基]-萘-2-甲酰胺鹽酸鹽； (S) -N-[ (S) -1- (8-氰基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜 革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-((S)-1-( (6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯 并[b]氮雜革-3-基）-2-(甲基氨基）丁酰胺三氟乙酸鹽； (S)-N-((S)-1-( (6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯 并[b]氮雜革-3-基）-2-(丙基氨基）丙酰胺； (S)-N-((S)-1-( (6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯 并[b]氮雜簞-3-基）-2-(異丁基氨基）丙酰胺； (S)-N-((S)-1-( (6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯 并[b]氮雜革-3-基）-2-(乙基氨基）丙酰胺鹽酸鹽； (S)-2-(氮雜環(huán)丁烷-3-基氨基）-N-((S)-l-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-2-氧 代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基）丙酰胺二鹽酸鹽； (S)-N-((S)-1-( (6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯 并[b]氮雜革-3-基）-2-(乙基氨基）丁酰胺鹽酸鹽； (S)-N-((S)-1-( (5-氟-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯 并[b]氮雜革-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-((S)-1-( (6-氟-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯 并[b]氮雜革-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-((S)-1-( (6-氯-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯 并[b]氮雜革-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-((S)-1-( (6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯 并[b]氮雜革-3-基）-2-(環(huán)丙基甲基氨基）丙酰胺； (S) -2-甲基氨基-N- {(S) -2-氧代-I-[5- (1H-四唑-5-基）-萘-1-基甲基]-2, 3,4， 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基}-丙酰胺鹽酸鹽；和 (S)-N-((S)-l-((5-乙?；?2-甲氧基萘-1-基）甲基）-2-氧代-2,3,4,5-四 氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺鹽酸鹽； 或上述任一化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
23.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為苯基，所述化合物選自： (S)-N-[(S)-1-(5-氟-2-甲氧基-芐基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜 革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S) -N-[ (S) -1- (2-甲氧基-5-三氟甲基-芐基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并 [b]氮雜革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-[(S)-l-(4,5-二氟-2-甲氧基-芐基）-2-氧代-2,3,4,5-四氫-IH-苯并[b] 氮雜革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-[(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-芐基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜 革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-[(S)-1-(5-氯-2-甲氧基-芐基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜 革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S) _N_[ (S) -1-(2, 5_ 二氣-節(jié)基）_2_ 氧代 _2, 3,4, 5_ 四氧-IH-苯并[b]氣雜革 -3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S) -2-甲基氨基-N- ((S) -2-氧代-1-五氟苯基甲基-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮 雜革-3-基）-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-[(S)-1-(4-氯-2-甲氧基-芐基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜 革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-[(S)-1-(4-溴-2-甲氧基-芐基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜 革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S) _N_[ (S) -1-(2, 5_ 二氣-節(jié)基）_2_ 氧代 _2, 3,4, 5_ 四氧-IH-苯并[b]氣雜草 -3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S) -N-[ (S) -1- (5_ 氣 _2_ 氣-節(jié)基）_2_ 氧代 _2, 3,4, 5_ 四氧-IH-苯并[b]氣雜簞 -3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-[(S)-1-(5-碘-2-甲氧基-芐基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜 革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-[(S)-l-(5-異丙基-2-甲氧基-芐基）-2-氧代-2,3,4,5-四氫-IH-苯并[b] 氮雜革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； ⑶-N- ((S) -1-節(jié)基_8_節(jié)氧基_2_氧代_2, 3,4, 5_四氧-IH-苯并[b]氣雜革 -3-基）-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-((S)節(jié)基氧代苯乙氧基-2,3,4,5-四氧-IH-苯并[b]氣雜革 -3-基）-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； ⑶-N-((S)-1-芐基-8-甲氧基-2-氧代_2,3,4,5_四氫-IH-苯并[b]氮雜革 -3-基）-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S) -N-[ (S) -1-芐基-2-氧代-8- (3-苯基-丙氧基）-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮 雜革_3_基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-(1-芐基-8-溴-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基）-2-甲 基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-2-甲基氨基-N-[(S)-2-氧代-l-(2,3,5,6-四甲基-芐基）-2,3,4,5_ 四 氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基]-丙酰胺鹽酸鹽； (S) -N-[ (S) -1- (2, 3_ 二甲基-節(jié)基）_2_ 氧代 _2, 3,4, 5_ 四氧-IH-苯并[b]氣雜革 -3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-[(S)-l-(2-氯-芐基）-2-氧代-2,3,4,5-四氫-IH-苯并[b]氮雜革 -3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-[(S)-I-(2,6-二甲基-芐基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜革 -3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-((S)-I-芐基-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜蕈-3-基）-2-甲基 氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-[(S)-I-(2,4-二甲基-芐基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜革 -3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-2-甲基氨基-N-[(S)-1-(2-甲基-芐基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b] 氮雜革-3-基]-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-(l-聯(lián)苯-2-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氫-IH-苯并[b]氮雜蕈 -3-基）-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-(l-聯(lián)苯-3-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氫-IH-苯并[b]氮雜革 -3-基）-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S) -2-甲基氨基-N-[1- (6-甲基-聯(lián)苯-3-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯 并[b]氮雜革-3-基]-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-(l-芐基-2-氧代-2,3,4,5-四氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基）-2-甲基氨 基-丙酰胺鹽酸鹽；和 (S)-N-(l-聯(lián)苯-4-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氫-IH-苯并[b]氮雜萆 -3-基）-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； 或上述任一化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
24. 權(quán)利要求1的化合物，其中Z為與C3_7-環(huán)烷基稠合的芳基，所述化合物為： (S)-N-[(S)-l-(2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-萘-1-基甲基）-2-氧代-2,3,4,5-四 氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽， 或上述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
25. 權(quán)利要求1的化合物，其中Z為雜芳基，所述化合物選自： (S)-2-甲基氨基-N-[ (S)-1-(1-甲基-IH-吲唑-3-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四 氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基]-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-((S)-I-苯并[d]異喝唑-3-基甲基-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮 雜革_3_基）-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S) -2-(甲基氨基）-N- ((S) -2-氧代-1-(噻吩-2-基甲基）-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并 [b]氮雜革-3-基）丙酰胺鹽酸鹽； (S)-2-甲基氨基-N-((S)-2-氧代-1-噻吩-3-基甲基-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基）-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-2-甲基氨基-N-((S)-2-氧代-1-噻唑-5-基甲基-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基）-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-2-甲基氨基-N-((S)-2-氧代-1-噻唑-2-基甲基-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基）-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-2-甲基氨基-N-((S)-I-喝唑-5-基甲基-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基）-丙酰胺鹽酸鹽； (S) -2-甲基氨基-N- ((S) -2-氧代-1-吡啶-3-基甲基-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基）-丙酰胺鹽酸鹽； (S) -2-甲基氨基-N- ((S) -2-氧代-1-吡啶-2-基甲基-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基）-丙酰胺鹽酸鹽； (S) -2-甲基氨基-N- ((S) -2-氧代-1-吡啶-4-基甲基-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b] 氮雜革-3-基）-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-2-甲基氨基-N-[(S)-l-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基）-2-氧代-2,3,4,5-四 氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基]-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-2-氨基-N-((S)-l-((3-甲氧基喹啉-4-基）甲基）-2-氧代-2,3,4,5-四 氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基）丁酰胺； (S) -2- (2-羥基乙基氨基）-N- ((S) -1- ((3-甲氧基喹啉-4-基）甲基）-2-氧代-2, 3， 4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜萆-3-基）丁酰胺； (S)-N-[(S) -1- (5-溴-苯并[b]噻吩-3-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-((S)-I-苯并[b]噻吩-3-基甲基-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜 革-3-基）-2-甲基氨基-丙酰胺； (S)-2-甲基氨基-N-((S)-2-氧代-1-喹啉-4-基甲基-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b] 氮雜革-3-基）-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-2-甲基氨基-N-((S)-2-氧代-1-喹啉-5-基甲基-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基）-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-[(S)-1-(3-乙炔基-喹啉-4-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b] 氮雜革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-[(S)-1-(3-甲氧基-[1，8]萘啶-4-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯 并[b]氮雜革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S) -N-[ (S) -1- (2-氯-3-甲基-喹啉-4-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并 [b]氮雜革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-2-甲基氨基-N-[(S)-l-(3-甲基-喹啉-4-基甲基）-2-氧代-2,3,4,5-四 氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基]-丙酰胺鹽酸鹽； ⑶-N-[ (S) -1- (3-氯-[1，8]萘啶-4-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b] 氮雜革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S) -2-甲基氨基-N- {(S) -2-氧代-1- [3- (2，2，2-三氟-乙氧基）-喹啉-4-基甲 基]-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基)-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-2-甲基氨基-N-[ (S)-1-(3-甲基-異喹啉-4-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四 氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基]-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-((S)-1-異喹啉-4-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氫-IH-苯并[b]氮雜簞 -3-基）-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-((S)-1-噌啉-4-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氫-IH-苯并[b]氮雜蕈 -3-基）-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-2-甲基氨基-N-((S)-I-[1，8]萘啶-4-基甲基-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯 并[b]氮雜革-3-基）-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-[(S)-1-(3-甲氧基-喹啉-4-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b] 氮雜革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-((S)-I-苯并[b]噻吩-7-基甲基-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜 革-3-基）-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S) -2-甲基氨基-N-[ (S) -2-氧代-I- (1-氧基-喹啉-4-基甲基）-2, 3,4, 5-四 氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基]-丙酰胺鹽酸鹽； (S) -2-甲基氨基-N-[2-氧代-1- (3-苯基-異喝唑-5-基甲基）-2, 3,4, 5-四 氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基]-丙酰胺鹽酸鹽； (S) -N- ((S) -1- ((3-環(huán)丙基喹啉-4-基）甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b] 氮雜革-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺二鹽酸鹽；和 (S)-N-((S)-l-((2,6-雙（三氟甲基）喹啉-4-基）甲基）-2-氧代-2,3,4,5-四 氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺鹽酸鹽； 或上述任一化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
26.化合物，其選自： (S) -N-[ (S) -1- (6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并 [b]氮雜革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； ⑶-N-[ (S) -1- (2-乙氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮 雜革_3_基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S) -N-[ (S) -1- (5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并 [b]氮雜革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S) -N-[ (S) -1- (5-氰基-2-甲氧基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯 并[b]氮雜革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S) -2-甲基氨基-N- {(S) -2-氧代-1-[2- (2, 2, 2-三氟-乙氧基）-萘-1-基甲基]-2， 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜蕈-3-基}-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-[(S)-l-(2-甲氧基-6-三氟甲基-萘-1-基甲基）-2-氧代-2,3,4,5-四 氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-[(S)-l-(2-氯萘-1-基甲基）-2-氧代-2,3,4,5-四氫-IH-苯并[b]氮雜萆 -3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-((S)-1-( (5-氟-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯 并[b]氮雜革-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺； (S)-N-((S)-1-( (6-氟-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯 并[b]氮雜革-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺；和 (S)-N-((S)-1-( (6-氯-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯 并[b]氮雜革-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺鹽酸鹽； 或上述任一化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
27. 化合物，其選自： (S)-2-甲基氨基-N-((S)-2-氧代-1-喹啉-4-基甲基-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b] 氮雜革-3-基）-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-2-甲基氨基-N-((S)-2-氧代-1-喹啉-5-基甲基-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b] 氮雜革-3-基）-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-[(S)-1-(3-甲氧基-喹啉-4-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b] 氮雜革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-((S)-1-異喹啉-4-基甲基-2-氧代_2,3,4,5_四氫-IH-苯并[b]氮雜萆 -3-基）-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S) -2-甲基氨基-N- {(S) -2-氧代-1- [3- (2，2，2-三氟-乙氧基）-喹啉-4-基甲 基]-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基)-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-2-甲基氨基-N-[(S)-l-(3-甲基-喹啉-4-基甲基）-2-氧代-2,3,4,5-四 氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基]-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-[(S)-1-(3-乙炔基-喹啉-4-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b] 氮雜革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-2-甲基氨基-N-[ (S)-1-(3-甲基-異喹啉-4-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四 氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基]-丙酰胺鹽酸鹽； (S) -N-[ (S) -1- (2-氯-3-甲基-喹啉-4-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并 [b]氮雜革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽；和 (S) -N- ((S) -1- ((3-環(huán)丙基喹啉-4-基）甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b] 氮雜革-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺二鹽酸鹽； 或上述任一化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
28. 化合物，其選自： (S)-2-甲基氨基-N-[ (S)-1-(1-甲基-IH-吲唑-3-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四 氫-IH-苯并[b]氮雜革-3-基]-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-((S)-1-噌啉-4-基甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氫-IH-苯并[b]氮雜萆 -3-基）-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-2-甲基氨基-N-((S)-I-[1，8]萘啶-4-基甲基-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯 并[b]氮雜革-3-基）-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-[(S)-1-(3-甲氧基-[1，8]萘啶-4-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯 并[b]氮雜革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； ⑶-N-[ (S) -1- (3-氯-[1，8]萘啶-4-基甲基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b] 氮雜革-3-基]-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-((S)-1-苯并[d]異嘴唑-3-基甲基-2-氧代_2,3,4,5_四氫-IH-苯并[b] 氮雜革-3-基）-2-甲基氨基-丙酰胺鹽酸鹽；和 (S)-N-((S)-I-苯并[b]噻吩-3-基甲基-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b]氮雜 革-3-基）-2-甲基氨基-丙酰胺； 或上述任一化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
29. 藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-28中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為 活性成分以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
30. 權(quán)利要求1-28中任一項(xiàng)的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。
31. 權(quán)利要求1-28中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療和/或預(yù) 防性治療癌癥的藥物中的用途。
32. 權(quán)利要求1-28中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療和/或預(yù)防性治療 癌癥中的用途。
33. 權(quán)利要求1-28中任一項(xiàng)的化合物，其用于治療和/或預(yù)防性治療癌癥。
34. 治療或改善癌癥的方法,所述方法包括向需要該治療的患者給藥治療有效量的權(quán) 利要求1-28中任一項(xiàng)的化合物。
35. 如上所述的本發(fā)明。
【文檔編號(hào)】C07D417/10GK104507913SQ201380035991
【公開(kāi)日】2015年4月8日 申請(qǐng)日期:2013年7月11日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月13日
【發(fā)明者】X·韓, Y·樓, C·米喬德, S·G·米施克, S·雷米澤夫斯基, K·C·魯帕特 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司