2-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b][1,4]二氮雜*及其治療癌癥的用途
【專利摘要】公開了式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中W、Y、Z、R1、R2、R3、R4和R5如本文所述，以及使用所述化合物治療癌癥的方法。
【專利說明】2-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b] [1，4]二氮雜革,及其 治療癌癥的用途

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及支鏈的二氮雜革:酮類化合物，其作為SMC蛋白結(jié)合細胞凋亡蛋白的 抑制物（IAP)的抑制劑，和/或活化的半胱天冬蛋白酶蛋白結(jié)合IAP的抑制劑。這些分子 可用于改善、治療或控制癌癥，尤其是實體瘤。
[0002] 這些化合物結(jié)合IAP蛋白（包括XIAP和cIAP)的BIR2和/或BIR3區(qū)域，導致半 胱天冬蛋白酶級聯(lián)反應的激活或再激活，由此，這些化合物可用于治療增殖性疾病，包括癌 癥。

【背景技術】
[0003] 癌癥是一種由于細胞生長失控導致腫瘤局部擴張并有可能導致向遠端轉(zhuǎn)移的疾 病。癌細胞生長的一個機制是通過避免細胞凋亡或程序性細胞死亡。細胞凋亡途徑的改變 已經(jīng)與癌癥細胞耐受標準治療（例如，化療或輻射）聯(lián)系起來，并且與癌癥的發(fā)病率和進展 聯(lián)系起來。參見，例如，E. Dean 等人，"X-linked inhibitor of apoptosis protein as a therapeutic target,，'Expert Opin. Ther. Targets (2007) 11(11) :1459_1471〇
[0004] 凋亡性細胞死亡的兩個基本途徑是內(nèi)源性途徑和外源性途徑。所述內(nèi)源性凋亡途 徑可通過多種機制啟動，包括細胞應激和藥物-誘導的DNA損傷。所述外源性途徑可由趨 化因子激活死亡受體（death receptors)開啟。任一途徑的啟動均導致被稱作半胱天冬蛋 白酶的蛋白酶家族的激活。一旦所述半胱天冬蛋白酶被激活，其可切割各種底物，從而產(chǎn)生 級聯(lián)反應事件，其導致效應半胱天冬蛋白酶3和7的激活，并最終導致細胞死亡。該IAP蛋 白家族可結(jié)合至半胱天冬蛋白酶并抑制其活性，因此抑制了細胞凋亡。參見，例如，Dean，同 上1460頁。
[0005] IAP可以包括最多三個相同結(jié)構域，稱為桿狀病毒的IAP重復（baculoviral IAP r印eat，BIR)域：BIR1、BIR2和BIR3。典型的IAP(cIAP和XIAP)的BIR3域可以結(jié)合并抑 制活化的半胱天冬蛋白酶9。不同的是，BIR2域結(jié)合并抑制半胱天冬蛋白酶3和7。促凋 亡蛋白Smac (也稱為DIABLO)可以阻斷IAP的BIR2和BIR3域與活化的半胱天冬蛋白酶競 爭，導致活化的半胱天冬蛋白酶從IAP釋放并完成凋亡程序。參見，例如，S.Wang，"D esign〇f Small-Molecule Smac Mimetics as IAP Antagonists, ''Current Topics inMicrobiology and Immunology 348,DOI 10. 1007/82_2010_111，89-113 頁。
[0006] 已經(jīng)報道肽和小分子結(jié)合XIAP和cIAP的BIR3區(qū)域，模擬Smac蛋白的作用，并 釋放活化的半胱天冬蛋白酶。參見，例如，Dean,同上；和M. Gyrd-Hanse等人，"IAPs :From caspase inhibitors to modulators of NF- κ B, inflammation and cancer,，'Nature Review/Cancer, August 2010, VollO ：561-574〇
[0007] 發(fā)明概沭
[0008] 本發(fā)明的一個方面是式I化合物
[0009]

【權利要求】
1. 式I化合物，或其藥學上可接受的鹽
其中 W選自H和Cp6-烷基，其可任選地被1-3個氘原子取代； Y為Cp6-烷基，其任選地被0R6取代， R1、R2和R3相同或不同，且各自獨立地選自H和氰基； R4為Cp6-烷基； R5選自以下基團 a) Cp6-烷基，其可任選地被S02R6和0R6取代， b) 雜環(huán)基，和 c) 芳基，其可任選地被C(O)R7、鹵素和氰基取代； Z選自以下基團 a) 芳基，其可任選地被Cp6-烷基、0R6、鹵素和可任選地被鹵素取代的芳基取代， b) 雜芳基，其可任選地被CV6-烷基、C3_7-環(huán)烷基、0R6、鹵素、氧代基團和可任選地被氰 基取代的芳基取代，和 c) 與雜環(huán)基稠合的芳基，其中所述芳基可任選地被0R6和齒素取代，而該雜環(huán)基可任 選地被氧代基團取代，和 d) 雜環(huán)基； R6選自H和Cp6-烷基，其可任選地被鹵素和氘取代；和R7為Cp6-烷基。
2. 權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中W為Cη-烷基。
3. 權利要求2的化合物，其中W為甲基。
4. 權利要求1-3中的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Y為Cη-烷基。
5. 權利要求4的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Y為甲基或乙基。
6. 權利要求1-5中的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R1、R2和R3為H。
7. 權利要求1-5中的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Rl為H且R2或R3中的一 個為氰基，另一個為H。
8. 權利要求1-7中的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R4為甲基。
9. 權利要求1-8中的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R5為Cη-烷基，其可任選 地被S02R6或0R6取代，且R6為甲基。
10. 權利要求1-8中的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R5為雜環(huán)基。
11. 權利要求10的化合物，其中R5為四氫吡喃基。
12. 權利要求1-8中的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R5為芳基，其可任選地被C(O)R7、鹵素和氰基取代。
13. 權利要求12的化合物，其中R5為苯基，其可任選地被C(O)CH3和氰基取代。
14. 權利要求1-13中的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Z為芳基。
15. 權利要求14的化合物，其中Z為苯基，其可任選地被0CH3、鹵素和可任選地被鹵素 取代的苯基取代。
16. 權利要求14的化合物，其中Z為萘基，其可任選地被OCH3、鹵素、013和OCHF2取代。
17. 權利要求1-13中的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Z為雜芳基。
18. 權利要求17的化合物，其中Z選自喹啉基J引唑基、色烯基和苯并異嗯唑基。
19. 權利要求1-13中的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Z為與雜環(huán)基稠合的芳 基。
20. 權利要求1-19中的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R6為甲基。
21. 權利要求1-29中的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R7為甲基。
22. 權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中W和Y各為甲基，Rl為H，R2和 R3各自獨立地為H或氰基，R4為甲基和R5為芳基。
23. 權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中W和Y各為甲基，Rl為H，R2和 R3各自獨立地為H或氰基，R4為甲基，R5為Cp6-烷基，其可任選地被0〇13或SO2CH3取代。
24. 權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中W和Y各為甲基，Rl為H，R2和 R3各自獨立地為H或氰基，R4為甲基和R5為雜環(huán)基。
25. 權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中W和Y各為甲基，Rl為H，R2和 R3各自獨立地為H或氰基，R4為甲基，R5為CV6-烷基，其可任選地被S02CH^OCH3取代， 和Z為芳基。
26. 權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中W和Y各為甲基，Rl為H，R2和 R3各自獨立地為H或氰基，R4為甲基，R5為Cp6-烷基，其可任選地被SO2CH^OCH3取代， 和Z為雜芳基。
27. 權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中W和Y各為甲基，Rl為H，R2和 R3各自獨立地為H或氰基，R4為甲基，R5為雜環(huán)基，和Z為芳基。
28. 權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中W和Y各為甲基，Rl為H，R2和 R3各自獨立地為H或氰基，R4為甲基，R5為芳基和Z為芳基或雜芳基。
29. 權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中W和Y各為甲基，Rl為H，R2和 R3各自獨立地為H或氰基，R4為甲基，R5為Cp6-烷基，和Z為與雜環(huán)基稠合的芳基。
30. 權利要求1的化合物，其中R5為Cη-烷基，所述化合物選自： (S)-N-((3S，4S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰 基）乙醜基）-2_氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b] [1，4]二氮雜革_3_基）_2_ (甲基氨 基）丙酰胺鹽酸鹽； (s)-N-((3s，4s)-1-( (5-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰 基）乙醜基）-2_氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b] [1，4]二氮雜革_3_基）_2_ (甲基氨 基）丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-((3S，4S)-I-((7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-4-基）甲基）-4-甲基-5-(2-(甲 基磺酰基）乙?；?2-氧代_2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b] [1，4]二氮雜革-3-基）-2-(甲 基氨基）丙酰胺2, 2, 2-二氟乙酸鹽； (S)-N-((3S，4S)-1-( (2-甲氧基萘-1-基）甲基）-4-甲基-5-(2-(甲基磺?；┮阴?基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b] [1，4]二氮雜革-3-基）_2_(甲基氨基）丙酰 胺鹽酸鹽； (S)-N-((2S，3S)-2-甲基-5-((3-甲基喹啉-4-基）甲基）-1-(2-(甲基磺?；┮阴?基）-4_氧代_2,3,4,5_四氫-IH-苯并[b][l，4]二氮雜革-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰 胺鹽酸鹽； (S)-N-((3S，4S)-1-((2-氯-3-甲基喹啉-4-基）甲基）-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰 基）乙醜基）-2_氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b] [1，4]二氮雜革_3_基）_2_ (甲基氨 基）丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-((2s，3S)-2-甲基-1-(2-(甲基磺?；┮阴；?4-氧代-5-(喹啉-4-基甲 基）_2,3,4,5_四氫-IH-苯并[b] [1，4]二氮雜革.-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺鹽酸鹽； (S) -N- ((3S，4S) -1- ((6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-5- (3-甲氧基丙?；?4-甲 基_2_氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b] [1，4]二氮雜革-3-基）_2_(甲基氨基）丙酰 胺鹽酸鹽； (S)-N-((2S，3S)-1-乙?；?5-((3-環(huán)丙基喹啉-4-基）甲基）-2-甲基-4-氧代-2， 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b] [1，4]二氮雜革-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺； (S)-N-((2S，3S)-1-乙?；?5-((1-(2-氰基苯基）-1Η-吲唑-3-基）甲基）-2-甲 基-4-氧代_2,3,4,5_四氫-IH-苯并[b] [1，4]二氮雜革-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰 胺； (S)-N-((2S，3S)-1-乙?；?2-甲基-5-((3-甲基喹啉-4-基）甲基）-4-氧代-2, 3， 4,5_四氫-IH-苯并[b][l，4]二氮雜革-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺二鹽酸鹽； (S)-N-((2S，3S)-1-乙酰基-5-((2-甲氧基萘-1-基）甲基）-2-甲基-4-氧代-2, 3， 4,5_四氫-IH-苯并[b][l，4]二氮雜革-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-((2S，3S)-1-乙酰基-2-甲基-5-((2-甲基萘-1-基）甲基）-4-氧代-2, 3,4， 5-四氫-IH-苯并[b][l，4]二氮雜革-3-基）一（甲基氨基）丙酰胺鹽酸鹽； (S) -N- ((2S，3S) -5- ((5-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-7-氰基-2-甲基-1- (2-(甲 基磺?；┮阴；?4_氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b][l，4]二氮雜草-3-基）-2-(甲 基氨基）丙酰胺2, 2, 2-二氟乙酸鹽； (S) -N- ((3S，4S) -1- ((5-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-7-氰基-4-甲基-5- (2-(甲 基磺?；┮阴；?2_氧代_2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b] [1，4]二氮雜革-3-基）-2-(甲 基氨基）丙酰胺2, 2, 2-二氟乙酸鹽； (S)-N-((3S，4S)-7-氰基-1-((2-甲氧基萘-1-基）甲基）-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰 基）乙醜基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b] [1，4]二氮雜革-3-基）-2-(甲基氨 基）丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-((3S，4S)-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基）甲基）-5-(2-(甲基磺酰 基）乙醜基）-2_氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b] [1，4]二氮雜革_3_基）_2_ (乙基氨 基）丙酰胺鹽酸鹽； (s)-N-((3S，4S)-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基）甲基）-5-(2-(甲基磺酰 基）乙醜基）-2_氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b] [1，4]二氮雜革_3_基）_2_ (甲基氨 基）丁酰胺鹽酸鹽； (s)-N-((3S，4S)-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基）甲基）-5-(2-(甲基磺酰 基）乙醜基）-2-氧代_2, 3,4, 5_四氧-IH-苯并[b] [1，4]二氣雜革_3_基）_2_ (乙基氛 基）丁酰胺鹽酸鹽； (s) -N- ((3S，4S) -5-乙?；?7-氰基-1- ((2-甲氧基萘-1-基）甲基）-4-甲基-2-氧 代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b] [1，4]二氮雜革-3-基）_2_(甲基氨基）丙酰胺鹽酸鹽； (s)-N-((3S，4S)-5-乙酰基-7-氰基-4-甲基-1-( (2-甲基萘-1-基）甲基）-2-氧 代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b] [1，4]二氮雜革-3-基）_2_(甲基氨基）丙酰胺鹽酸鹽； (S) -N- ((3S，4S) -5-乙?；?7-氰基-1- ((3-環(huán)丙基喹啉-4-基）甲基）-4-甲基-2-氧 代-2,3,4,5-四氫-IH-苯并[b] [1，4]二氮雜革-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺二鹽酸 鹽； (S) -N- ((3S，4S) -5-乙?；?1- (5-溴-2-甲氧基芐基）-7-氰基-4-甲基-2-氧代-2， 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b] [1，4]二氮雜草-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-((3S，4S)-5-乙?；?7-氰基-1-((4-甲氧基聯(lián)苯-3-基）甲基）-4-甲基-2-氧 代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b] [1，4]二氮雜革-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺鹽酸鹽； (8)4-((35,45)-5-乙?；?7-氰基-1-((2'-氟-4-甲氧基聯(lián)苯-3-基）甲 基）-4-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氫-IH-苯并[b] [1，4]二氮雜革-3-基）-2-(甲基氨 基）丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-((3S，4S)-l-(苯并[d]異噁唑-3-基甲基）4_甲基-5-(2-(甲基磺?；┮??；2_氧代-2, 3, 4, 5-四氫-IH-苯并[b] [1，4]二氮雜革-3-基）_2_(甲基氨基）丙 酰胺2, 2, 2-三氟乙酸鹽； (S)-N-((3S，4S)-1-((7-氯-2-氧代-2H-色烯-4-基）甲基）-4-甲基-5-(2-(甲基 磺?；┮阴；?2_氧代_2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b] [1，4]二氮雜革-3-基）-2-(甲 基氨基）丙酰胺2, 2, 2-二氟乙酸鹽； (S)-N-((3S，4S)-1-( (6-溴苯并[d]異嗯唑-3-基）甲基）-4-甲基-5-(2-(甲基磺 ?；┮阴；?2_氧代_2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b][l，4]二氮雜革-3-基）-2-(甲基 氨基）丙酰胺2, 2, 2-三氟乙酸鹽； (S)-N-((3S，4S)-1-((3-環(huán)丙基喹啉-4-基）甲基）-4-甲基-5-(2-(甲基磺?；┮? 醜基）_2_氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b] [1，4]二氮雜革-3-基）-2-(甲基氨基）丙 酰胺2, 2, 2-三氟乙酸鹽； (5)4-((35,45)-1-(5-氯-2-甲氧基芐基）-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基）乙酰 基）-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b] [1，4]二氮雜革-3-基）_2_(甲基氨基）丙酰 胺2, 2, 2-三氟乙酸鹽； (S) -N- ((3S，4S) -I- ((1- (2-氰基苯基）-IH-吲唑-3-基）甲基）-4-甲基-5- (2-(甲基 磺?；┮阴；?2_氧代_2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b][l，4]二氮雜革-3-基）-2-(甲 基氨基）丙酰胺鹽酸鹽； (s)-N-((2S，3S)-2-甲基-5-((2-甲基萘-1-基）甲基）-1-(2-(甲基磺?；┮阴?基）-4_氧代_2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b][l，4]二氮雜革-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰 胺鹽酸鹽； (S)-N-((2S，3S)-2-甲基-5-((1-甲基-IH-吲唑-3-基）甲基）-1-(2-(甲基磺?；?乙醜基）_4_氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b] [1，4]二氮雜革_3_基）_2_ (甲基氨基) 丙酰胺鹽酸鹽； (s) -N- ((3S，4S) -1- ((2-(二氟甲氧基）萘-1-基）甲基）-4-甲基-5- (2-(甲基磺酰 基）乙?；?2_氧代_2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b][l，4]二氮雜革-3-基）-2-(甲基氨 基）丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-((3S，4S)-1-( (3-甲氧基喹啉-4-基）甲基）-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基）乙 醜基）_2_氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b] [1，4]二氮雜革-3-基）_2_ (甲基氨基）丙 酰胺鹽酸鹽； (S) -N- ((3S，4S) -1- ((5-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-5- (3-甲氧基丙酰基）-4-甲 基-2-氧代-2,3,4,5-四氫-IH-苯并[b] [1，4]二氮雜革-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰 胺2, 2, 2-三氟乙酸鹽； (S)-N-((3S，4S)-l-((2-甲氧基萘-1-基）甲基）-5-(3-甲氧基丙?；?4-甲 基_2_氧代_2,3,4,5_四氫-IH-苯并[b] [1，4]二氮雜革-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰 胺鹽酸鹽； (S)-N-((3S，4S)-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基）甲基）-5-(2-(甲基磺酰 基）乙?；?2_氧代_2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b] [1，4]二氮雜革-3-基）-2-(甲基氨 基）丙酰胺2, 2, 2-三氟乙酸鹽； (S)-N-((3S，4S)-7-氰基-1-((3-環(huán)丙基喹啉-4-基）甲基）-4-甲基-5-(2-(甲基磺 醜基）乙醜基）-2-氧代_2, 3,4, 5_四氧-IH-苯并[b] [1，4]二氣雜革_3_基）_2_ (甲基 氨基）丙酰胺2, 2, 2-三氟乙酸鹽；和 (S) -N- ((3S，4S) -7-氰基-I- ((1- (2-氰基苯基）-IH-吲唑-3-基）甲基）-4-甲 基-5-(2-(甲基磺?；┮阴；?2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b] [1，4]二氮雜革 -3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺2, 2, 2-二氟乙酸鹽； 或上述任一化合物的藥學上可接受的鹽。
31. 權利要求1的化合物，其中R5為芳基，所述化合物選自： (s)-N-((2S，3S)-l-(4-乙?；郊柞；?5-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲 基）-2-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫-IH-苯并[b][l，4]二氮雜革-3-基）-2-(甲基氨 基）丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-((2S，3S)-l-(4-乙?；郊柞；?5-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲 基）-2-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫-IH-苯并[b][l，4]二氮雜革-3-基）-2-(甲基氨 基）丙酰胺鹽酸鹽； (S) -N- ((2S，3S) -1- (4-乙?；郊柞；?5- ((1- (2-氰基苯基）-IH-吲唑-3-基）甲 基）-2-甲基-4-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b] [1，4]二氮雜革-3-基）-2-(甲基氨 基）丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-((2S，3S)-1-(4-乙?；郊柞；?5-((3-環(huán)丙基喹啉-4-基）甲基）-2-甲 基-4-氧代_2,3,4,5_四氫-IH-苯并[b][l，4]二氮雜草-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰 胺二鹽酸鹽； (s) -N- ((3S，4S) -1- ((6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-5- (4-氰基苯甲酰基）-4-甲 基-2-氧代_2,3,4,5_四氫-IH-苯并[b] [1，4]二氮雜革-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰 胺鹽酸鹽；和 (S) -N- ((3S，4S) -7-氰基-5- (4-氰基苯甲酰基）-I- ((1- (2-氰基苯基）-IH-叼丨 唑-3-基）甲基）-4-甲基-2-氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b][l，4]二氮雜革 -3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺鹽酸鹽； 或上述任一化合物的藥學上可接受的鹽。
32. 權利要求1的化合物，其中R5為雜環(huán)基，所述化合物選自： (S)-N-((3S，4S)-l-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-4-甲基-2-氧代-5-(四 氧-2H-批喃_4_撰基）_2, 3,4, 5_四氧-IH-苯并[b] [1，4]二氣雜革_3_基）_2_ (甲基 氨基）丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-((3S，4S)-l-((5-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-4-甲基-2-氧代-5-(四 氫-2H-吡喃-4-羰基）-2,3,4,5_四氫-IH-苯并[b][l，4]二氮雜革-3-基）-2-(甲基 氨基）丙酰胺鹽酸鹽； (s)-N-((3S，4S)-1-((2-甲氧基萘-1-基）甲基）-4-甲基-2-氧代-5-(四氫-2H-吡 喃_4_羰基）-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b] [1，4]二氮雜革-3-基）_2_(甲基氨基）丙酰 胺鹽酸鹽； (s) -N- ((3S，4S) -1- ((3-環(huán)丙基喹啉-4-基）甲基）-4-甲基-2-氧代-5-(四氫-2H-吡 喃-4-羰基）-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b][l，4]二氮雜革-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰 胺鹽酸鹽； (S) -N- ((3S，4S) -I- ((1- (2-氰基苯基）-IH-吲唑-3-基）甲基）-4-甲基-2-氧 代-5-(四氫-2H-吡喃-4-羰基）-2,3,4,5_四氫-IH-苯并[b] [1，4]二氮雜革 -3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-((3S，4S)-7-氰基-1-( (2-甲氧基萘-1-基）甲基）-4-甲基-2-氧代-5-(四 氫-2H-吡喃-4-羰基）-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b][l，4]二氮雜;^-3-基）-2-(甲基 氨基）丙酰胺鹽酸鹽； (S) -N- ((3S，4S) -7-氰基-1- ((3-環(huán)丙基喹啉-4-基）甲基）-4-甲基-2-氧代-5-(四 氫-2H-吡喃-4-羰基）-2,3,4,5_四氫-IH-苯并[b][l，4]二氮雜革-3-基）-2-(甲基 氨基）丙酰胺二鹽酸鹽；和 (S)-N-((3S，4S)-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基）甲基）-2-氧代-5-(四 氧-2H-批喃_4_撰基）_2, 3,4, 5_四氧-IH-苯并[b] [1，4]二氣雜革_3_基）_2_ (甲基 氨基）丙酰胺鹽酸鹽； 或其藥學上可接受的鹽。
33.化合物，其選自： (S)-N-((3S，4S)-1-((6-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）4-甲基-5-(2-甲基磺?；?乙?；2_氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b] [1，4]二氮雜萆-3-基）_2_(甲基氨基) 丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-((3s，4s)-1-( (5-溴-2-甲氧基萘-1-基）甲基）-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰 基）乙醜基）-2_氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b] [1，4]二氮雜革_3_基）_2_ (甲基氨 基）丙酰胺鹽酸鹽； (s)-N-((3s，4s)-1-((2-甲氧基萘-1-基）甲基）-4-甲基-5-(2-(甲基磺?；┮阴?基）-2_氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b] [1，4]二氮雜簞_3_基）_2_ (甲基氨基）丙醜 胺鹽酸鹽； (S)-N-((3S，4S)-7-氰基-1-((2-甲氧基萘-1-基）甲基）-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰 基）乙?；?2_氧代_2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b] [1，4]二氮雜草-3-基）-2-(甲基氨 基）丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-((3S，4S)-5-乙?；?7-氰基-1-((2-甲氧基萘-1-基）甲基）-4-甲基-2-氧 代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b] [1，4]二氮雜草-3-基）_2_(甲基氨基）丙酰胺鹽酸鹽； (S)-N-((3S，4S)-5-乙酰基-7-氰基-4-甲基-1-( (2-甲基萘-1-基）甲基）-2-氧 代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b] [1，4]二氮雜革-3-基）_2_(甲基氨基）丙酰胺鹽酸鹽； (S) -N- ((3S，4S) -5-乙?；?7-氰基-1- ((3-環(huán)丙基喹啉-4-基）甲基）-4-甲基-2-氧 代-2,3,4,5-四氫-IH-苯并[b] [1，4]二氮雜革-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰胺二鹽酸 鹽； (s) -N- ((3s，4s) -7-氰基-1- ((2-甲氧基萘-1-基）甲基）-4-甲基-2-氧代-5-(四 氫-2H-批喃4-撰基）-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b] [1，4]二氮雜革,_3_基）_2_ (甲基氨 基）丙酰胺鹽酸鹽； (S) -N- ((3S，4S) -7-氰基-1- ((3-環(huán)丙基喹啉-4-基）甲基）-4-甲基-2-氧代-5-(四 氧-2H-批喃_4_撰基）_2, 3,4, 5_四氧-IH-苯并[b] [1，4]二氣雜革_3_基）_2_ (甲基 氨基）丙酰胺二鹽酸鹽； (S)-N-((3S，4S)-l-(苯并[d]異卩惡唑-3-基甲基）-4-甲基-5-(2-(甲基磺酰基）乙 ?；2_氧代-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b] [1，4]二氮雜革-3-基）_2_(甲基氨基）丙 酰胺2, 2, 2-三氟乙酸鹽； (S)-N-((3S，4S)-1-((3-環(huán)丙基喹啉-4-基）甲基）-4-甲基-5-(2-(甲基磺?；┮?酰基）-2_氧代_2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b][l，4]二氮雜革-3-基）-2-(甲基氨基）丙 酰胺2, 2, 2-三氟乙酸鹽； (S) -N-((3S，4S) -I-((1-(2-氰基苯基）-IH-吲唑-3-基）甲基）-4-甲基-5-(2-(甲基 磺酰基）乙?；?2-氧代_2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b] [1，4]二氮雜革-3-基）-2-(甲 基氨基）丙酰胺鹽酸鹽； (s)-N-((2S，3s)-2-甲基-5-((2-甲基萘-1-基）甲基）-1-(2-(甲基磺?；┮阴?基）-4-氧代_2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b] [1，4]二氮雜革-3-基）-2-(甲基氨基）丙酰 胺鹽酸鹽； (S)-N-((3s，4s)-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基）甲基）-5-(2-(甲基磺酰 基）乙醜基）-2-氧代_2, 3,4, 5_四氧-IH-苯并[b] [1，4]二氣雜革_3_基）_2_ (甲基氛 基）丙酰胺2, 2, 2-三氟乙酸鹽；和 (S)-N-((3S，4S)-7-氰基-4-甲基-1-((2-甲基萘-1-基）甲基）-2-氧代-5-(四 氫-2H-批喃4-撰基）-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并[b] [1，4]二氮雜革-3-基）_2_ (甲基氨 基）丙酰胺鹽酸鹽； 或上述化合物的藥學上可接受的鹽。
34. 藥物組合物，其包含作為活性成分的權利要求1-32中任意化合物，或其藥學上可 接受的鹽，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
35. 權利要求1-32中任一項所述的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。
36. 權利要求1-32中任一項所述的化合物，其用作治療性和/或預防性地治療癌癥。
37. 權利要求1-32中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療性 和/或預防性地治療癌癥的藥物中的用途。
38. 治療或改善癌癥的方法，其包括向有此治療需要的受試者給藥治療有效量的權利 要求1-32中任一項所述的化合物。
39. 本文所述的發(fā)明。
【文檔編號】C07K5/062GK104470940SQ201380035992
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2013年9月16日 優(yōu)先權日:2012年9月19日
【發(fā)明者】A·F·唐奈, R·F·凱斯特, Y·樓, J·A·莫里特尼, S·雷米澤夫斯基 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司