一種布洛芬吡甲酯的合成工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種布洛芬吡甲酯的合成方法，由布洛芬和2-羥甲基吡啶，在縮合劑和催化劑的作用下，反應(yīng)生成布洛芬吡甲酯。與現(xiàn)有技術(shù)相比，工藝路線先進(jìn)，工藝條件合理，避免了氯化亞砜等有毒有害試劑的使用，且操作簡(jiǎn)便安全，易于控制，從源頭上避免了傳統(tǒng)工藝反應(yīng)過(guò)程后處理麻煩、三廢污染嚴(yán)重等問(wèn)題，對(duì)環(huán)境友好，具有較大的實(shí)施價(jià)值和社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。
【專利說(shuō)明】一種布洛芬吡甲酯的合成工藝
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥品發(fā)明領(lǐng)域，涉及一種藥用化合物的化學(xué)合成，特別是布洛芬吡甲酯的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]布洛芬是芳基烷酸類化合物，是目前生產(chǎn)量和使用量最大的解熱消炎鎮(zhèn)痛藥之一。布洛芬吡甲酯是布洛芬的衍生物，屬于非留體抗炎鎮(zhèn)痛藥的皮膚科治療外用藥，化學(xué)名為(±)_(α -甲基-4-(2-甲基丙基)-苯乙酸-2-吡啶甲基酯，是日本久光制藥株式會(huì)社開(kāi)發(fā)的外用非甾體抗炎藥，1984年首次在日本上市，商品名Vesicum，主治急性濕疹、接觸性皮炎、特異性皮炎、慢性濕疹、酒糟樣皮炎、口周皮炎、帶狀皰疹、痤瘡、嬰兒濕疹等。布洛芬吡甲酯有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛和抗炎作用，沒(méi)有局部用皮質(zhì)類固醇藥物的各種毒性作用，應(yīng)用范圍廣泛，毒副作用極小，開(kāi)發(fā)該產(chǎn)品具有明顯的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。
[0003]目前布洛芬吡甲酯的主要路徑就是以布洛芬為起始原料，與氯化亞砜等酰氯化劑進(jìn)行酰氯化反應(yīng)，再在堿催化劑的存在下，進(jìn)行酯化反應(yīng)生成布洛芬吡甲酯(GB1573322，US4150137)。這是常規(guī)的酯化反應(yīng)路線。該方法的主要缺點(diǎn)是操作復(fù)雜，總收率低，在反應(yīng)中使用了大量的對(duì)環(huán)境不友好的如氯化亞砜、三乙胺或吡啶等原料，從反應(yīng)過(guò)程中可以看到并無(wú)回收利用的價(jià)值和措施，產(chǎn)生大量的氯化氫和二氧化硫氣體，造成環(huán)境污染，使生產(chǎn)廠家在成本和環(huán)保方面均有較大壓力。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中制備布洛芬吡甲酯工藝復(fù)雜，收率不佳的不足，提供一種布洛芬吡甲酯的合成方法。
[0005] 本發(fā)明所采取的技術(shù)方案如下:
一種布洛芬吡甲酯的合成方法，布洛芬和2 —羥甲基吡啶在有機(jī)溶劑中，室溫條件下，在縮合劑和催化劑的作用下，酯化反應(yīng)1-24小時(shí)，過(guò)濾，濾液用5wt%碳酸氫鈉溶液、純化水洗滌至中性，干燥，減壓蒸餾，即得布洛芬吡甲酯。
[0006]進(jìn)一步，所述有機(jī)溶劑選自下列之一或兩種以上的混合物:二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、甲苯、丙酮、四氫呋喃、丁酮、三氯甲烷、三氯乙烷、環(huán)戊酮、環(huán)已酮、異丙醚、正己燒。
[0007]進(jìn)一步，所述縮合劑選自下列之一或兩種以上的混合物:N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)U- (3- 二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺及其鹽酸鹽(EDC)、N, N’ - 二異丙基碳二亞胺(DIC)、、DCC-1-羥基苯并三唑(HOBt)復(fù)合縮合劑；所述的催化劑為4- 二甲氨基吡啶(DMAP)。
[0008]進(jìn)一步，所述催化劑為4 一二甲氨基吡啶。
[0009]進(jìn)一步，所述的合成方法中所用布洛芬、2-羥甲基吡啶、縮合劑和催化劑的用量的摩爾比如下:布洛芬:2-羥甲基吡啶:縮合劑:催化劑為0.8-1.1:1.2: 1-1.2: 0.05-0.1。[0010]進(jìn)一步，所述的合成方法中，有機(jī)溶劑用量為8-10倍(有機(jī)溶劑ml/原料g)。
[0011]進(jìn)一步，所述反應(yīng)在20-25攝氏度進(jìn)行2-12小時(shí)。
[0012]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是:工藝路線先進(jìn)，工藝條件合理，避免了使用產(chǎn)生大量有毒有害氣體的氯化亞砜等鹵化劑，兩步反應(yīng)變成一步反應(yīng)，操作簡(jiǎn)便安全，反應(yīng)收率高，反應(yīng)條件易于控制，溶劑和脫水縮合劑均回收套用，從源頭上消除了傳統(tǒng)工藝反應(yīng)過(guò)程后處理麻煩、三廢污 染嚴(yán)重等問(wèn)題，對(duì)環(huán)境友好，三廢量少，具有較大的實(shí)施價(jià)值和社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。
【具體實(shí)施方式】
[0013]下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】對(duì)本發(fā)明的上述
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步的詳細(xì)描述。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于下述實(shí)施例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)思想情況下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段，做出各種替換和變更，均應(yīng)包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0014]實(shí)施例1
在5000ml干燥的三口瓶中加入206g布洛芬和2500ml 二氯甲烷，攪拌溶解，加入109g2-羥甲基吡唆，206g N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺和4.0g 4-二甲氨基吡啶，控溫20-25度攪拌12h，析出大量白色結(jié)晶，過(guò)濾，適量二氯甲烷洗滌，合并洗濾液，依次用500ml 5被％的Na2CO3^ 1000ml水洗至中性，無(wú)水Na2SO4干燥，減壓蒸餾回收溶劑，再精餾得276g布洛芬吡甲酯(171-173。。/0.133kPa)，收率 94%。
[0015]實(shí)施例2
在5000ml干燥的三口瓶中加入197g布洛芬和2500ml丙酮，攪拌溶解，加入123g2-羥甲基吡啶，199g N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺和4.3g 4-二甲氨基吡啶，控溫20-25度攪拌12h，析出大量白色結(jié)晶，過(guò)濾，適量二氯甲烷洗滌，合并洗濾液，依次用600ml 5被％的Na2CO3、800ml水洗至中性，無(wú)水Na2SO4干燥，減壓蒸餾回收溶劑，再精餾得276g布洛芬吡甲酯(171-173。。/0.133kPa)，收率 94%。
【權(quán)利要求】
1.一種布洛芬吡甲酯的合成方法，其特征在于，由布洛芬和2-羥甲基吡啶，在縮合劑和催化劑的作用下，反應(yīng)生成布洛芬吡甲酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的布洛芬吡甲酯的合成方法，其特征在于，由布洛芬、2-羥甲基吡啶在有機(jī)溶劑中，室溫條件下，在縮合劑和催化劑的作用下酯化反應(yīng)1-24小時(shí)，過(guò)濾，濾液用5wt%碳酸氫鈉溶液、純化水洗滌至中性，干燥，減壓蒸餾，所得即為布洛芬吡甲酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的布洛芬吡甲酯的合成方法，其特征在于，所述的有機(jī)溶劑選自下列之一或其中兩種以上的混合物:二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、甲苯、丙酮、四氫呋喃、丁酮、三氯甲烷、三氯乙烷、環(huán)戊酮、環(huán)已酮、異丙醚、正己烷。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的布洛芬吡甲酯的合成方法，其特征在于，所述的縮合劑為下列之一或其中兩種以上的混合物:N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺及其鹽酸鹽、N, N’ - 二異丙基碳二亞胺、羥基苯并三唑； 所述的催化劑為4- 二甲氨基吡啶。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的布洛芬吡甲酯的合成方法，其特征在于，所述方法中所用布洛芬、2-羥甲基吡啶、縮合劑和催化劑的用量按摩爾比為:布洛芬:2_羥甲基吡啶:縮合劑:催化劑=0.8-1.1:1.2: 1-1.2: 0.05-0.1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的布洛芬吡甲酯的合成方法，其特征在于，反應(yīng)過(guò)程中使用的有機(jī)溶劑用量為原料的8-10倍，有機(jī)溶劑ml/原料g。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的布洛芬吡甲酯的合成方法，其特征在于，有機(jī)溶劑回收，經(jīng)干燥處理后，重復(fù)使用。`
【文檔編號(hào)】C07D213/30GK103664752SQ201410000761
【公開(kāi)日】2014年3月26日 申請(qǐng)日期:2014年1月2日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月2日
【發(fā)明者】李文軍, 陶長(zhǎng)戈, 向玲 申請(qǐng)人:成都醫(yī)路康醫(yī)學(xué)技術(shù)服務(wù)有限公司