2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氫-1(4h)-喹啉基]乙酸的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明中提供了一種2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氫-1(4H)-喹啉基]乙酸的制備方法，其包括以下步驟：以3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸鈉為原料，經(jīng)氨基保護(hù)處理制備3-(N-保護(hù)基團(tuán)-4-甲氧基苯胺基)丙酸，經(jīng)傅克-?；磻?yīng)制備N(xiāo)-保護(hù)基團(tuán)-6-甲氧基-2，3-二氫喹啉酮，再經(jīng)脫保護(hù)處理制備中間體6-甲氧基-2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮；以中間體6-甲氧基-2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮為原料，經(jīng)N-烴化、水解、縮合反應(yīng)制備目標(biāo)產(chǎn)物。這種制備方法避免了大量使用多聚磷酸(PPA)，工藝環(huán)保，且更利于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】2-[6-甲氧基-3- (2, 3- 二氯苯基)甲基-4-氧代-1, 4- 二氫-1 (4H)-喹啉基]乙酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物制備【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4- 二氫-1 (4H)-喹啉基]乙酸的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]糖尿病是一組以長(zhǎng)期高血糖為主要特征的代謝綜合癥。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人們生活水平的不斷提高，糖尿病患病率正在急劇增加，已成為影響人類(lèi)身體健康的主要疾病之一。截止到2003年，中國(guó)已經(jīng)成為糖尿病第二大國(guó)，擁有2380萬(wàn)糖尿病患者。糖尿病以長(zhǎng)期高血糖為主要特征，由此引發(fā)的糖尿病并發(fā)癥是糖尿病致殘和致死的主要原因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，糖尿病病人中有I / 2以上者并發(fā)血管及神經(jīng)病變；約有30%并發(fā)增生性視網(wǎng)膜病，其中1.2%可能發(fā)展至失明；30%~40%的I型糖尿病病人和15%~20%的2型糖尿病病人并發(fā)糖尿病腎病，并可由最初出現(xiàn)蛋白尿發(fā)展至高血壓腎病綜合征。因此，的治療和預(yù)防藥物研究格外引人關(guān)注。
[0003]目前，研究人員發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的細(xì)胞中通常醛糖還原酶的含量較高，如果能夠抑制細(xì)胞中醛糖還原酶的增加，能夠有效治療和預(yù)防糖尿病，及其并發(fā)癥。有研究指出具有如下結(jié)構(gòu)式I的2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氫-1 (4H)-喹
啉基]乙酸能夠作為醛糖還原酶抑制劑使用。
[0004]
【權(quán)利要求】
1.2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氫-1 (4H)-喹啉基]乙酸的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: 1)制備6-甲氧基-2，3-二氫-4 (IH)-喹啉酮: 以3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸鈉為原料，經(jīng)氨基保護(hù)處理制備3-(N-保護(hù)基團(tuán)-4-甲氧基苯胺基)丙酸，經(jīng)傅克-?；磻?yīng)制備N(xiāo)-保護(hù)基團(tuán)-6-甲氧基-2，3- 二氫喹啉酮，再經(jīng)脫保護(hù)處理制備中間體6-甲氧基-2，3-二氫-4 (IH)-喹啉酮； 2)2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氫-1 (4H)-喹啉基]乙酸的制備: 以中間體6-甲氧基-2，3- 二氫喹啉-4 (IH)-喹啉酮為原料，經(jīng)N-烴化、水解、縮合反應(yīng)制備所述2- [6-甲氧基-3- (2，3- 二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4- 二氫-1 (4H)-喹啉基]乙酸； 所述保護(hù)基團(tuán)為對(duì)甲苯磺?；⑵S基，叔丁氧羰基，芐氧羰基，鄰苯二甲?；蛉郊谆?。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，制備3-(N-保護(hù)基團(tuán)-4-甲氧基苯胺基)丙酸的步驟包括: 將所述3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸鈉和保護(hù)基團(tuán)供源和第一催化劑按照摩爾比1:1~3: 0.3~3比加入到第一溶劑中，O~100°C反應(yīng)15min~3h，反應(yīng)終止后，調(diào)節(jié)反應(yīng)體系pH至0.8~1.2，加入第一有機(jī)溶劑萃取，干燥脫溶劑后獲得所述3- (N-保護(hù)基團(tuán)-4-甲氧基苯胺基)丙酸， 所述第一催化劑為無(wú)水碳酸鈉、碳酸氫鈉、無(wú)水碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺和甲酸的一種或多種；優(yōu)選地，所述催化劑的用量為3-(4-保護(hù)基團(tuán))丙酸鈉和催化劑的摩爾比為1: 0.5~3 ; 所述第一溶劑為水、吡啶、甲醇、乙醇、異丙醇或正丁醇，優(yōu)選地所述第一溶劑的用量為3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸鈉與第一溶劑的比例為1: 3~8(m / V); 所述第一有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷； 所述保護(hù)基團(tuán)提供者為對(duì)甲苯磺酰氯、氯芐，溴芐，二碳酸二叔丁酯，芐氧羰基氯，鄰苯二甲酰氯或三苯甲基氯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，制備N(xiāo)-保護(hù)基團(tuán)-6-甲氧基-2，3-二氫喹啉酮的步驟包括: 先以所述3-(N-保護(hù)基團(tuán)-4-甲氧基苯胺基)丙酸為原料制備3-(N-保護(hù)集團(tuán)-4-甲氧基苯胺基)丙酰氯； 再以3-(N-保護(hù)基團(tuán)-4-甲氧基苯胺基)丙酰氯為原料制備所述N-保護(hù)基團(tuán)-6-甲氧基_2，3-二氫喹啉酮。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，制備所述3-(N-保護(hù)基團(tuán)-4-甲氧基苯胺基)丙酰氯的步驟包括: 將3-(N-保護(hù)基團(tuán)-4-甲氧基苯胺基)丙酸、氯化亞砜和N，N-二甲基甲酰胺按摩爾比1:1~3: 0.01~0.5比例加入到第二有機(jī)溶劑中于30~50°C下攪拌反應(yīng)3h~9h，反應(yīng)終止后，冷卻獲得所述3-(N-對(duì)甲苯磺?；?4-甲氧基苯胺基)丙酰氯， 所述第二有機(jī)溶劑為二氯甲烷和或三氯甲烷，優(yōu)選地所述第二溶劑的用量為3-(N-對(duì)甲苯磺?；?4-甲氧基苯胺基)丙酸:二氯甲烷=1: 3~8(m/v)。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，制備所述N-保護(hù)基團(tuán)-6-甲氧基-2，3- 二氫喹啉酮的步驟包括: 將所述3-(N-保護(hù)基團(tuán)-4-甲氧基苯胺基)丙酰氯、第二催化劑和第三有機(jī)溶劑混合，在-10~25°C，優(yōu)選的溫度為-5~0°C下反應(yīng)20min~12h，反應(yīng)終止后，形成反應(yīng)體系A(chǔ)，其中3-(N-保護(hù)基團(tuán)-4-甲氧基苯胺基)丙酰氯和第二催化劑之間的摩爾比為1:1~3，3-(N-保護(hù)基團(tuán)-4-甲氧基苯胺基)丙酰氯和第三有機(jī)溶劑1: 2~6(m: V); 將所述反應(yīng)體系A(chǔ)與顆粒粒徑0.5~3cm的碎冰按1:1~2 (v / V)比例混合,分層后，獲取水層利用所述第三有機(jī)溶劑萃取，干燥脫溶劑后重結(jié)晶獲取所述制備所述N-保護(hù)基團(tuán)-6-甲氧基-2, 3- 二氫喹啉酮， 所述第二催化劑為無(wú)水三氯化鋁、四氯化錫、三氟化硼的一種或幾種； 所述第三有機(jī)溶劑與所述第二有機(jī)溶劑相同，為二氯甲烷和或三氯甲烷，優(yōu)選所述第三有機(jī)溶劑的用量為所述3-(N-對(duì)甲苯磺?；?4-甲氧基苯胺基)丙酰氯和第二催化劑總量:第三有機(jī)溶劑為1: 3~8 (m / V)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)體系A(chǔ)的制備方法包括以下步驟: 將所述第二催化劑按1: 2~6(m: V)比例分散于所述第三溶劑中，形成混合溶液A;將所述3-(N-保護(hù)基團(tuán)-4- 甲氧基苯胺基)丙酰氯滴加在所述混合溶液A中，滴加過(guò)程控制所述反應(yīng)體系的溫度不超過(guò)0°C，形成混合溶液B ； 將所述混合溶液B在不超過(guò)(TC下攪拌反應(yīng)20min~60min,獲得所述反應(yīng)體系A(chǔ)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，制備中間體6-甲氧基-2，3-二氫-4 (IH)-喹啉酮的步驟包括: 將所述N-保護(hù)基團(tuán)-6-甲氧基-2，3-二氫喹啉酮按1: 3~8(m / V)比例與第四有機(jī)溶劑混合，30~120°C反應(yīng)6~20h，反應(yīng)終止后，獲得反應(yīng)體系B ； 減壓濃縮所述反應(yīng)體系B,至反應(yīng)液為原反應(yīng)體系B中反應(yīng)液的I / 3~I / 5,獲得混合物C ;調(diào)節(jié)所述混合物C的pH值至9.5~10.5，抽濾、干燥獲得所述中間體6-甲氧基-2，3-二氫-4 (IH)-喹啉酮， 所述第四有機(jī)溶劑為鹽酸、冰醋酸或水中的一種或多種的混合物，優(yōu)選為將鹽酸、冰醋酸、水按(0.8~2): (1.2~2.2): I比例混合的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，制備所述3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸鈉的步驟包括: 將對(duì)甲氧基苯胺、丙烯酸乙酯按摩爾比1:1~3和可選的第三催化劑混合，30~80°C條件下，避光反應(yīng)12~20h，反應(yīng)終止后，減壓蒸餾出過(guò)量的丙烯酸乙酯，向反應(yīng)體系中加入20~25%的氫氧化鈉水溶液,30~80°C下水解反應(yīng)1_5~5h,靜止析晶8~16h,抽濾，清洗獲得所述3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸鈉， 所述氫氧化鈉水溶液按對(duì)甲氧基苯胺和丙烯酸乙酯總重量:氫氧化鈉水溶液=1: 0.9 ~4(m / V)添加； 所述第三催化劑為冰醋酸和/或多聚磷酸，優(yōu)選所述第三催化劑按照對(duì)甲氧基苯胺與第三催化劑摩爾比1: 0.05~0.8添加。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述以中間體6-甲氧基-2，3-二氫喹啉-4 (IH)-喹啉酮為原料進(jìn)行N-烴化處理的步驟包括: 將所述中間體6-甲氧基-2，3- 二氫-4 (IH)-喹啉酮、溴乙酸乙酯、縛酸劑和第五有機(jī)溶劑按1:1~5:1~5: 3~10(m: m: m: V)混合，并在50~100°C下反應(yīng)2h~40h,反應(yīng)終止后,獲得混合體系C ； 將所述混合體系C在攪拌的條件下倒入O~5°C的冷水中，室溫?cái)嚢?0~50分鐘，將固體析出物經(jīng)水洗，40~60°C真空干燥2~5h，獲得中間產(chǎn)物A ;將中間產(chǎn)物A按照1:1~5(m / v)比例加入到乙酸乙酯和石油醚體積比為1: 2的混合溶液中，40~60°C打漿處理I~3h，靜止10~16h，抽濾后清洗，40~60°C真空干燥0.5~3h，獲得6-甲氧基-4-羰基-2，3 二氫-1 (4H)-喹啉乙酸乙酯， 所述第五有機(jī)溶劑為N，N- 二甲基甲酰胺、四氫呋喃或二氯甲烷；所述縛酸劑為無(wú)水碳酸鉀、無(wú)水碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉和三乙胺中的一種或幾種。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，以中間體6-甲氧基-4-羰基-2，3二氫_1 (4H)-喹啉乙酸乙酯為原料,經(jīng)水解、縮合獲得2-[6-甲氧基-3- (2, 3- 二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4- 二氫-1 (4H)-喹啉基]乙酸的步驟包括: 將所述6-甲氧基-4-羰基-2，3 二氫-1 (4H)-喹啉乙酸乙酯溶于第六有機(jī)溶劑中，獲得混合溶液C ； 向所述混合溶液C中按照6-甲氧基-4-羰基-2，3 二氫-1 (4H)-喹啉乙酸乙酯與氫氧化鈉水溶液之間的比例1: 2~10(m / V)加入5~15%的氫氧化鈉水溶液,室溫?cái)嚢杷釯Omin~lh，反應(yīng)終止后，加入6-甲氧基-4-羰基_2，3 二氫-1 (4H)-喹啉乙酸乙酯重量`0.5~2倍的2，3- 二氯苯甲醛，室溫縮合反應(yīng)5~8h，反應(yīng)終止后，加入6-甲氧基-4-羰基-2，3 二氫-1 (4H)-喹啉乙酸乙酯重量0.5~4倍的氯化鈉，升溫至35~60°C，攪拌15~30min，冷卻抽濾后，將抽濾所得物按1: 5~15(m / v)比例分散于水中，在低于75°C下加熱全溶，加入6-甲氧基-4-羰基-2，3 二氫-1 (4H)-喹啉乙酸乙酯重量0.01~0.1倍的活性炭，攪拌15~45min,過(guò)濾得到濾液； 在所述濾液中加入丙酮，并在低于40°C下調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的PH值至2.8~3.2，攪拌30~90min,冷卻抽濾,60~90°C下真空干燥至恒重,在固體產(chǎn)物中按1: 3~50 (m / V)比例加入無(wú)水甲醇，30~50°C下攪拌I~2h,靜止10~16h,抽濾后40~60°C下真空干燥I~3h，獲得2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氫-1 (4H)-喹啉基]乙酸， 所述第六有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮和四氫呋喃中的一種或幾種。
【文檔編號(hào)】C07D215/233GK103772276SQ201410001738
【公開(kāi)日】2014年5月7日 申請(qǐng)日期:2014年1月3日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月3日
【發(fā)明者】王紹杰, 范超, 李兆林, 陳紹磊 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥科大學(xué), 寧夏康亞藥業(yè)有限公司