(1s,2r)-1-苯基2-(酞酰亞胺)甲基-n,n-二乙基-環(huán)丙甲酰胺的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種(1S,2R)‐1‐苯基2‐(酞酰亞胺)甲基‐N,N‐二乙基‐環(huán)丙甲酰胺(I)的制備方法，包括以下步驟：步驟一、將化合物(II)與活化試劑反應(yīng)生成化合物(IX)，步驟二、化合物(IX)和酞酰亞胺鉀鹽經(jīng)取代反應(yīng)得到化合物(I)；反應(yīng)式見下式：其中，化合物(IX)中的LG基團選自‐Cl、‐OSO2Me、‐OCOCF3、‐OSO2C6H4Me、‐OSO2C6H4NO2；對應(yīng)地，活性試劑選自氯亞甲基二甲基氯化銨、甲基磺酰氯、三氟醋酸酐、對甲苯磺酰氯、對硝基苯磺酰氯。本發(fā)明方法中原料易得、價格便宜，反應(yīng)條件溫和、操作簡單，雜質(zhì)少，收率高，是一種環(huán)保且適合工業(yè)化生產(chǎn)左旋米那普侖的新合成路線。
【專利說明】(1 s, 2R) -1 -苯基2-(酞酰亞胺)甲基-N, N- 二乙基-環(huán)丙
甲酰胺的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，尤其涉及制備左旋米那普侖的關(guān)鍵中間體(is, 2R) -1-苯基-2-(酞酰亞胺)甲基-N，N-二乙基-環(huán)丙甲酰胺的制備。
【背景技術(shù)】
[0002]左旋米那普侖(X),英語名為Ievomilnacipran,是一種新型SNR I類藥物,五輕色胺-去甲腎上腺素再吸收抑制劑，用于治療重度抑郁癥患者，(1S，2R) -1 -苯基-2 -(酞酰亞胺)甲基-N，N - 二乙基-環(huán)丙甲酰胺(I)是制備左旋米那普侖的關(guān)鍵中間體。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種化合物(I)的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: 步驟一、將化合物(II)與活化試劑反應(yīng)生成化合物(IX)， 步驟二、化合物(IX)和酞酰亞胺鉀鹽經(jīng)取代反應(yīng)得到化合物(I);反應(yīng)式見下式:
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟一中的活化試劑為氯亞甲基二甲基氯化銨(V)，所述LG基團為-Cl ;反應(yīng)式見下式:
3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟一中，催化劑為有機堿，選自三乙胺、氮甲基嗎啡啉、二異丙基乙胺；反應(yīng)溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、異丙醚，甲基叔丁基醚，四氫呋喃等鹵代烴類或醚類溶劑中的一種或多種等；反應(yīng)溫度為-10°c至40°C ;反應(yīng)時間為10分鐘至48小時。
4.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟一中，反應(yīng)不加催化劑；反應(yīng)溶劑選自二氯甲烷或異丙醚；反應(yīng)溫度為5°C至25°C ;反應(yīng)時間為I小時至24小時。
5.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟二中，催化劑選自三乙胺、氮甲基嗎啡啉、二異丙基乙胺或不添加催化劑；反應(yīng)溶劑選自甲苯，正庚烷、二甲苯、N，N - 二甲基甲酰胺、N，N - 二甲基乙酰胺等本領(lǐng)域常規(guī)較高沸點的溶劑中的一種或多種?’反應(yīng)溫度為40°C至150°C ;反應(yīng)時間為30分鐘至48小時。
6.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟二中，催化劑為三乙胺；反應(yīng)溶劑為甲苯；反應(yīng)溫度為80°C至120°C ;反應(yīng)時間為2小時至24小時。
7.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述活化試劑為甲磺酰氯，所述LG基團選自-OSO2Me ;反應(yīng)式見下式:.￡
8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述步驟一中，催化劑為選自三乙胺、氮甲基嗎啡啉、二異丙基乙胺有機堿或不添加催化劑；反應(yīng)溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、異丙醚，四氫呋喃、甲基叔丁基醚等鹵代烴類或醚類溶劑中的一種或多種等?’反應(yīng)溫度為-10°C至120°C ;反應(yīng)時間為30分鐘至48小時。
9.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述步驟一中，催化劑為三乙胺；反應(yīng)溶劑選自二氯甲烷或異丙醚；反應(yīng)溫度為20°C至80°C ;反應(yīng)時間為I小時至24小時。
10.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述步驟二中，催化劑選自三乙胺、氮甲基嗎啡啉、二異丙基乙胺等有機堿或不添加催化劑；反應(yīng)溶劑選自甲苯，正庚烷、二甲苯、N, N - 二甲基甲酰 胺、N, N - 二甲基乙酰胺等本領(lǐng)域常規(guī)較高沸點的芳烴類或酰胺類溶劑中的一種或多種；反應(yīng)溫度為40°C至150°C ;反應(yīng)時間為30分鐘至48小時。
11.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述步驟二中，催化劑為三乙胺；反應(yīng)溶劑為甲苯；反應(yīng)溫度為60°C至120°C ;反應(yīng)時間為2小時至24小時。
【文檔編號】C07D209/49GK103694162SQ201410002658
【公開日】2014年4月2日 申請日期:2014年1月3日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月3日
【發(fā)明者】侯建, 鄭少軍, 戈耘, 郭林華 申請人:上海現(xiàn)代制藥股份有限公司