一種用丹參酮粗提物制備丹參酮iia磺酸鈉的方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供一種直接采用丹參酮粗提物制備丹參酮IIA磺酸鈉的方法。通過(guò)在有機(jī)溶劑中用三氧化硫或三氧化硫復(fù)合物對(duì)丹參酮粗提物直接進(jìn)行磺化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液過(guò)濾并用有機(jī)溶劑進(jìn)行洗滌，除去丹參酮粗提物中未反應(yīng)的雜質(zhì)和其它在有機(jī)溶劑中可溶解的雜質(zhì)，得到的濾餅溶解后用含鈉試劑將其轉(zhuǎn)化成丹參酮IIA磺酸鈉。本發(fā)明沒(méi)有使用對(duì)環(huán)境污染嚴(yán)重的濃硫酸、醋酸、醋酸酐等化工試劑，而是采用對(duì)環(huán)境友好的試劑進(jìn)行磺化反應(yīng)。同時(shí)本發(fā)明直接采用丹參酮粗提物為原料進(jìn)行反應(yīng)，降低了采用高純度丹參酮IIA為原料的成本，且得到產(chǎn)品的副產(chǎn)物少，產(chǎn)品的收率和純度高。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種用丹參酮粗提物制備丹參酮I IA磺酸鈉的方法
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及一種直接利用丹參酮粗提物為原料制備丹參酮IIA磺酸鈉的方法，即通過(guò)在有機(jī)溶劑中用三氧化硫或三氧化硫復(fù)合物對(duì)丹參酮粗提物進(jìn)行磺化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液過(guò)濾并用有機(jī)溶劑進(jìn)行洗滌，除去未反應(yīng)的原料和其它在有機(jī)溶劑中可溶解的雜質(zhì)，得到的濾餅溶解后用含鈉試劑將其轉(zhuǎn)化成丹參酮IIA磺酸鈉。
【背景技術(shù)】
[0002]丹參酮IIA是從唇形科植物中藥丹參(Slavia miltiorrhiza Bge.)中提取得到的脂溶性有效成分，它在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物能參與機(jī)體的多種生化反應(yīng)，表現(xiàn)出多種藥理作用，在臨床上經(jīng)常用于心絞痛、高血壓和心腦血管等疾病的治療。但因其在水中的溶解度差，體內(nèi)吸收利用度差，使得藥理作用不易發(fā)揮，起效時(shí)間緩慢，服用劑量大，一直是丹參酮藥物治療中的瓶頸問(wèn)題。丹參酮IIA磺酸鈉是丹參酮IIA經(jīng)磺化反應(yīng)后形成的一種水溶性鈉鹽，由于引入了親水性的磺酸基團(tuán)，提高了它在水中的溶解性，使其在治療冠心病、心絞痛、心肌梗塞等疾病方面顯示出丹參酮IIA無(wú)法比擬的優(yōu)越性，成為重要的心血管類(lèi)藥物。我國(guó)心血管疾病患者在人群中比例較高，該藥品市場(chǎng)需求量呈逐年增加趨勢(shì)。但目前制備丹參酮IIA磺酸鈉的方法需要主要采用濃硫酸磺化的方法，在生成過(guò)程中需使用大量的硫酸、醋酸和醋酸酐等對(duì)環(huán)境具有高度污染的化工試劑，同時(shí)在生產(chǎn)過(guò)程中還會(huì)產(chǎn)生氯化氫等污染氣體。因此如何采用更加環(huán)保的制備條件，對(duì)于減少或消除環(huán)境污染，保護(hù)生態(tài)環(huán)境具有重要的意義。
[0003]丹參酮粗提物除了含有制備丹參酮IIA磺酸鈉所需要的原料丹參酮IIA外，還含有大量的各種雜質(zhì)，包括隱丹參酮、丹酚酸、丹參素、原兒茶醛等。這些雜質(zhì)對(duì)丹參酮IIA磺酸鈉的制備有很大的副作用，包括影響投料的比例、產(chǎn)品的純化等。丹參酮IIA純品雖然可以從丹參酮的提取物中進(jìn)行分離純化，但得到高純度的丹參酮IIA過(guò)程復(fù)雜，生產(chǎn)成本高。且在生產(chǎn)純化時(shí)不可避免地造`成部分丹參酮IIA流失，造成原料的浪費(fèi)。因此直接使用丹參酮粗提物作為原料制備丹參酮IIA磺酸鈉，既可以降低生產(chǎn)成本，也可以提高原料的利用率。目前，現(xiàn)有技術(shù)中未見(jiàn)有直接使用丹參酮粗提物作為原料制備丹參酮IIA磺酸鈉方法的報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的上述不足之處，本發(fā)明的目的在于提供一種丹參酮IIA磺酸鈉的制備方法。應(yīng)用該方法可避免使用高污染的硫酸、醋酸和醋酸酐等化工試劑，大大降低甚至消除對(duì)環(huán)境的污染。同時(shí)該方法直接采用丹參酮粗提物為原料，降低丹參酮原料的成本，提高丹參酮IIA的利用率。
[0005]本發(fā)明的上述目的是通過(guò)下述的技術(shù)方案加以實(shí)現(xiàn)的:
[0006]一種采用丹參酮粗提物制備丹參酮IIA磺酸鈉的方法，包含下列步驟:
[0007](I)將丹參酮粗提物溶于有機(jī)溶劑中；[0008](2)把三氧化硫或三氧化硫復(fù)合物加入到上述的丹參酮粗提物溶液中；
[0009](3)將反應(yīng)液攪拌或加熱，至原料反應(yīng)完全；
[0010](4)將上述反應(yīng)液過(guò)濾，濾餅用有機(jī)溶劑洗滌除去丹參酮粗提物中未反應(yīng)的雜質(zhì)；
[0011](5)將得到的濾餅懸浮在溶劑中，然后加入含鈉試劑將所得到的丹參酮IIA磺化物轉(zhuǎn)化成鈉鹽，過(guò)濾除去不溶性雜質(zhì),濾液濃縮除去部分溶劑并冷卻后析出固體,過(guò)濾、洗滌并干燥后得到丹參酮IIA磺酸鈉產(chǎn)品。
[0012]所述的用丹參酮粗提物制備丹參酮IIA磺酸鈉的方法，步驟(1)的丹參酮粗提物為市售的丹參酮提取物，其中丹參酮IIA含量為10%~90%。
[0013]所述的用丹參酮粗提物制備丹參酮IIA磺酸鈉的方法，步驟(1)的有機(jī)溶劑為羧酸酯、C3~ClO個(gè)碳的直鏈或支鏈的酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯、吡唆、四氫呋喃、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺。
[0014]所述的用丹參酮粗提物制備丹參酮IIA磺酸鈉的方法，所述的羧酸酯為由Cl~ClO個(gè)碳的直鏈或支鏈羧酸與Cl~ClO個(gè)碳的直鏈或支鏈醇形成的羧酸酯、芳香或含有芳香基團(tuán)的羧酸形成的酯、芳香或含有芳香基團(tuán)的醇形成的酯。
[0015]所述的用丹參酮粗提物制備丹參酮IIA磺酸鈉的方法，步驟(2)的三氧化硫復(fù)合物為三氧化硫-吡啶復(fù)合物、三氧化硫-N，N- 二甲基甲酰胺復(fù)合物、三氧化硫-三甲胺復(fù)合物、二氧化硫_ 二乙胺復(fù)合物、二氧化硫_ 二異丙基乙基胺復(fù)合物；
[0016]所述的用丹參酮粗提物制備丹參酮IIA磺酸鈉的方法，步驟(2)的丹參酮粗提物與三氧化硫或三氧化硫復(fù)合物的比例為1: (0.2-10.0)。
[0017]所述的用丹參酮粗提物制備丹參酮IIA磺酸鈉的方法，步驟(3)的反應(yīng)溫度為零攝氏度至150攝氏度。
[0018]所述的用丹參酮粗提物制備丹參酮IIA磺酸鈉的方法，步驟(4)的有機(jī)溶劑為羧酸酯、Cl~ClO個(gè)碳的直鏈或支鏈的醇、C3~ClO個(gè)碳的直鏈或支鏈的酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯、吡啶、四氫呋喃、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺。
[0019]所述的用丹參酮粗提物制備丹參酮IIA磺酸鈉的方法，所述的羧酸酯為由Cl~ClO個(gè)碳的直鏈或支鏈羧酸與Cl~ClO個(gè)碳的直鏈或支鏈醇形成的羧酸酯、芳香或含有芳香基團(tuán)的羧酸形成的酯、芳香或含有芳香基團(tuán)的醇形成的酯。
[0020]所述的用丹參酮粗提物制備丹參酮IIA磺酸鈉的方法，步驟(5)的溶劑為水、Cl~ClO個(gè)碳的直鏈或支鏈醇、C3~ClO個(gè)碳的直鏈或支鏈的酮、乙腈、二甲亞砜、N, N- 二甲基
甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺。
[0021]所述的用丹參 酮粗提物制備丹參酮IIA磺酸鈉的方法，步驟(5)的含鈉試劑為碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、氯化鈉、硫酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、酒石酸鈉、草酸鈉、甲酸鈉、醋酸鈉、苯甲酸鈉。
【專(zhuān)利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0022]圖1為本發(fā)明的制備工藝流程圖?！揪唧w實(shí)施方式】
[0023]下面結(jié)合附圖，用本發(fā)明的實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性?xún)?nèi)容，但并不以此來(lái)限定本發(fā)明。
[0024]實(shí)施例1:
[0025]將200克丹參酮粗提物(丹參酮IIA含量約為60%)加入到800毫升的乙腈溶劑中，然后攪拌加入80克三氧化硫-吡啶復(fù)合物。將反應(yīng)溶液加熱至65攝氏度并攪拌，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫。將反應(yīng)液過(guò)濾，濾餅用乙腈洗滌3-4次。將濾餅懸浮到500毫升熱乙醇中，加入飽和碳酸氫鈉乙醇溶液至pH值7.5~9.0。過(guò)濾除去不溶性雜質(zhì)，并將乙醇溶液部分旋蒸去除后冷卻重結(jié)晶，過(guò)濾得到棕紅色丹參酮IIA磺酸鈉產(chǎn)品。
[0026]實(shí)施例2:
[0027]將200克丹參酮粗提物(丹參酮IIA含量約為50%)加入到1000毫升的乙酸乙酯溶劑中，然后攪拌加入100克三氧化硫-二異丙基乙基胺復(fù)合物。將反應(yīng)溶液加熱至回流并攪拌，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫。將反應(yīng)液過(guò)濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌3-4次。將濾餅懸浮到300毫升水中，加入50%氫氧化鈉水溶液至pH值7.5~9.0。過(guò)濾除去不溶性雜質(zhì)，將水溶液部分旋蒸去除后冷卻重結(jié)晶，過(guò)濾得到棕紅色丹參酮IIA磺酸鈉產(chǎn)品。
[0028]實(shí)施例3:
[0029]將200克丹參酮粗提物(丹參酮IIA含量約為80%)加入到1000毫升的二氯乙烷溶劑中，然后攪拌加入120克三氧化硫-吡啶復(fù)合物。將反應(yīng)溶液加熱至140攝氏度并攪拌，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫。將反應(yīng)液過(guò)濾，濾餅用二氯乙烷洗滌3-4次。將濾餅懸浮到600毫升丙酮中，加入飽和碳酸鈉水溶液溶液至pH值7.5~9.0。過(guò)濾除去不溶性雜質(zhì)，將丙酮溶液部分旋蒸去除后冷`卻重結(jié)晶，過(guò)濾得到棕紅色丹參酮IIA磺酸鈉產(chǎn)品。
[0030]實(shí)施例4:
[0031]將200克丹參酮粗提物(丹參酮IIA含量約為50%)加入到800毫升的N，N- 二甲基甲酰胺溶劑中，然后攪拌加入110克三氧化硫-N，N-二甲基甲酰胺復(fù)合物。將反應(yīng)溶液在室溫?cái)嚢柚练磻?yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液過(guò)濾，濾餅用N，N-二甲基甲酰胺洗滌3-4次。將濾餅懸浮到500毫升N，N- 二甲基甲酰胺中，加入草酸鈉固體至pH值7.5~9.0。過(guò)濾除去不溶性雜質(zhì)，將N，N-二甲基甲酰胺溶液部分旋蒸去除后冷卻重結(jié)晶，過(guò)濾得到棕紅色丹參酮IIA磺酸鈉產(chǎn)品。
[0032]實(shí)施例5:
[0033]將200克丹參酮粗提物(丹參酮IIA含量約為50%)加入到800毫升的丙酮溶劑中，然后攪拌加入100克三氧化硫-二異丙基乙基胺復(fù)合物。將反應(yīng)溶液加熱至回流并攪拌，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫。將反應(yīng)液過(guò)濾，濾餅用丙酮洗滌3-4次。將濾餅懸浮到400毫升甲醇中，加入50%氫氧化鈉水溶液至pH值7.5~9.0。過(guò)濾除去不溶性雜質(zhì)，將甲醇溶液部分旋蒸去除后冷卻重結(jié)晶，過(guò)濾得到棕紅色丹參酮IIA磺酸鈉產(chǎn)品。
[0034]實(shí)施例6:
[0035]將200克丹參酮粗提物(丹參酮IIA含量約為60%)加入到800毫升的氯苯溶劑中，然后攪拌加入90克三氧化硫-三乙胺復(fù)合物。將反應(yīng)溶液加熱至100攝氏度并攪拌，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫。將反應(yīng)液過(guò)濾，濾餅用氯苯洗滌3-4次。將濾餅懸浮到400毫升乙醇中，加入飽和氫氧化鈉乙醇溶液至pH值7.5~9.0。過(guò)濾除去不溶性雜質(zhì)，將乙醇溶液部分旋蒸去除后冷卻重結(jié)晶，過(guò)濾得到棕紅色丹參酮IIA磺酸鈉產(chǎn)品。
[0036]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)益性在于:丹參酮粗提物除了含有制備丹參酮IIA磺酸鈉所需要的原料丹參酮IIA外，還含有大量的各種雜質(zhì)，包括隱丹參酮、丹酚酸、丹參素、原兒茶醛等。這些雜質(zhì)對(duì)丹參酮IIA磺酸鈉的制備有很大的副作用，包括影響投料的比例、產(chǎn)品的純化等。丹參酮IIA純品雖然可以從丹參酮的提取物中進(jìn)行分離純化，但得到高純度的丹參酮IIA過(guò)程復(fù)雜，生產(chǎn)成本高。且在生產(chǎn)純化時(shí)不可避免地造成部分丹參酮IIA流失，造成原料的浪費(fèi)。因此直接使用丹參酮粗提物作為原料制備丹參酮IIA磺酸鈉，既可以降低生產(chǎn)成本，也可以提高原料的利用率。應(yīng)用本發(fā)明的方法可避免使用高污染的硫酸、醋酸和醋酸酐等化工試劑，大大降低甚至消除對(duì)環(huán)境的污染。同時(shí)該方法直接采用丹參酮粗提物為原料，降低 丹參酮原料的成本，提高丹參酮IIA的利用率。
【權(quán)利要求】
1.一種直接采用丹參酮粗提物制備丹參酮IIA磺酸鈉的方法，包含下列步驟: (1)將丹參酮粗提物溶于有機(jī)溶劑中； (2)把三氧化硫或三氧化硫復(fù)合物加入到上述的丹參酮粗提物溶液中； (3)將反應(yīng)液攪拌或加熱，至原料反應(yīng)完全； (4)將上述反應(yīng)液過(guò)濾，濾餅用有機(jī)溶劑洗滌除去丹參酮粗提物中未反應(yīng)雜質(zhì)； (5)將得到的濾餅懸浮在溶劑中，然后加入含鈉試劑將所得到的丹參酮IIA磺化物轉(zhuǎn)化成鈉鹽,過(guò)濾除去不溶性雜質(zhì),濾液濃縮除去部分溶劑并冷卻后析出固體,過(guò)濾、洗滌并干燥后得到丹參酮IIA磺酸鈉產(chǎn)品。
2.如權(quán)利要求1所述的丹參酮IIA磺酸鈉的制備方法，其特征在于步驟(1)的丹參酮粗提物為市售的丹參酮提取物，其中丹參酮IIA含量為10%~90%。
3.如權(quán)利要求1所述的丹參酮IIA磺酸鈉的制備方法，其特征在于步驟(1)的有機(jī)溶劑為羧酸酯、C3~ClO個(gè)碳的直鏈或支鏈的酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯、吡啶、四氫呋喃、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺。
4.如權(quán)利要求3所述的丹參酮IIA磺酸鈉的制備方法，其特征在于所述的羧酸酯為由Cl~ClO個(gè)碳的直鏈或支鏈羧酸與Cl~ClO個(gè)碳的直鏈或支鏈醇形成的羧酸酯、芳香或含有芳香基團(tuán)的 羧酸形成的酯、芳香或含有芳香基團(tuán)的醇形成的酯。
5.如權(quán)利要求1所述的丹參酮IIA磺酸鈉的制備方法，其特征在于步驟(2)的三氧化硫復(fù)合物為三氧化硫-吡啶復(fù)合物、三氧化硫-N，N- 二甲基甲酰胺復(fù)合物、三氧化硫-三甲胺復(fù)合物、二氧化硫_ 二乙胺復(fù)合物、二氧化硫_ 二異丙基乙基胺復(fù)合物。
6.如權(quán)利要求1所述的丹參酮IIA磺酸鈉的制備方法，其特征在于步驟(2)的丹參酮粗提物與三氧化硫或三氧化硫復(fù)合物的比例為1: (0.2-10.0)。
7.如權(quán)利要求1所述的丹參酮IIA磺酸鈉的制備方法，其特征在于步驟(3)的反應(yīng)溫度為(TC至150°C。
8.如權(quán)利要求1所述的丹參酮IIA磺酸鈉的制備方法，其特征在于步驟(4)的有機(jī)溶劑為羧酸酯、Cl~ClO個(gè)碳的直鏈或支鏈的醇、C3~ClO個(gè)碳的直鏈或支鏈的酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯、吡啶、四氫呋喃、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺。
9.如權(quán)利要求8所述的丹參酮IIA磺酸鈉的制備方法，其特征在于所述的羧酸酯為由Cl~ClO個(gè)碳的直鏈或支鏈羧酸與Cl~ClO個(gè)碳的直鏈或支鏈醇形成的羧酸酯、芳香或含有芳香基團(tuán)的羧酸形成的酯、芳香或含有芳香基團(tuán)的醇形成的酯。
10.如權(quán)利要求1所述的丹參酮IIA磺酸鈉的制備方法，其特征在于步驟(5)的溶劑為水、Cl~ClO個(gè)碳的直鏈或支鏈醇、C3~ClO個(gè)碳的直鏈或支鏈的酮、乙腈、二甲亞砜、N, N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺。
11.如權(quán)利要求1所述的丹參酮IIA磺酸鈉的制備方法，其特征在于步驟(5)的含鈉試劑為碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、氯化鈉、硫酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、酒石酸鈉、草酸鈉、甲酸鈉、醋酸鈉、苯甲酸鈉。
【文檔編號(hào)】C07J73/00GK103772479SQ201410010116
【公開(kāi)日】2014年5月7日 申請(qǐng)日期:2014年1月9日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月9日
【發(fā)明者】夏成峰, 李大山 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所