一種3-[3-乙氧基-4-(n-鄰苯二甲先亞胺基)]苯氨基-n-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)]苯 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，公開了藥物來那替尼的關(guān)鍵中間體3-[3-乙氧基-4-(N-鄰苯二甲先亞胺基)]苯氨基-N-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)]苯基-2-氰基-2-丙烯酰胺的制備方法。該方法為：將3-乙氧基-4-(N-鄰苯二甲先亞胺基)-苯胺溶于一定溫度的極性非質(zhì)子溶劑，緩慢滴加一定摩爾比的甲酸R酯，再分批加入[3-氯-4-（吡啶-2-甲氧基）-苯基]-2-氰基乙酰胺對接得到目標(biāo)產(chǎn)物。該制備方法反應(yīng)快，收率高。
【專利說明】—種3-[3-乙氧基-4-(N-鄰苯二甲先亞胺基)]苯氨基-N- [3-氯-4- (2-吡啶基甲氧基)]苯基-2-氰基-2-丙烯酰胺的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及藥物來那替尼的關(guān)鍵中間體3-[3-乙氧基-4-(N-鄰苯二甲先亞胺基)]苯氨基-N-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)]苯基-2-氰基-2-丙烯酰胺(I )的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]來那替尼是一種不可逆的ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑，能有效的抑制ErbBl和ErbB2酪氨酸激酶活性，是一種口服抗乳腺癌藥物，目前處于三期臨床階段。
[0003]3-[3-乙氧基-4-(N-鄰苯二甲先亞胺基)]苯氨基-N-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)]苯基-2-氰基-2-丙烯酰胺(I )是來那替尼合成中的重要中間體。該中間體的現(xiàn)有三條合成方法，具體如下:
路線一(CNl 144786):
【權(quán)利要求】
1.一種3-[3-乙氧基-4-(N-鄰苯二甲先亞胺基)]苯氨基-N-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)]苯基-2-氰基-2-丙烯酰胺(I )的制備方法，反應(yīng)方程式如下:
2.根據(jù)權(quán)利要求書I所述的制備方法，其特征在于所述制備方法包括如下步驟: 將3-乙氧基-4-(N-鄰苯二甲先亞胺基)-苯胺(II )溶于一定溫度的極性非質(zhì)子溶劑，緩慢滴加一定摩爾比的甲酸R酯(IV)，再分批加入[3-氯-4-(吡啶-2 -甲氧基)-苯基]-2-氰基乙酰胺(III)對接得到目標(biāo)產(chǎn)物(I )。
3.根據(jù)權(quán)利要求書2所述的方法，其特征在于所述非質(zhì)子性極性溶劑選自丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜。
4.根據(jù)權(quán)利要求書2所述的方法，其特征在于所述非質(zhì)子性極性溶劑優(yōu)選N-甲基吡咯烷酮。
5.根據(jù)權(quán)利要求書2所述的方法，其特征在于所述一定溫度為50°C~100°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求書2所述的方法，其特征在于所述一定溫度為70°C~80°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求書2所述的方法，其特征在于所述一定摩爾比選自V(IV )/V( III)/V( II )=1.1/1/1、V( IV )/V( III )/V( II )=1.1/1/0.9, V(IV)/V(III)/V( II )=1.1/0.9/1。
8.根據(jù)權(quán)利要求書2所述的方法，其特征在于所述一定摩爾比優(yōu)選v(IV )/V( III)/V( II )=1.1/0.9/1。
【文檔編號】C07D401/12GK103788067SQ201410014877
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2014年1月14日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月14日
【發(fā)明者】王緒堃, 王濤, 黃莉莎, 茍遠(yuǎn)誠, 王改改, 馬蘇峰 申請人:北京萬全德眾醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司