一種他噴他多的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明揭示了一種他噴他多的合成方法。該方法包括如下步驟：以間位取代肉桂酸為起始原料，與手性輔基反應(yīng)，得到酰胺；酰胺與親核試劑、親電試劑反應(yīng)，引進(jìn)兩個手性中心，得到手性產(chǎn)物；手性產(chǎn)物還原去保護(hù)后得到手性醇；手性醇經(jīng)胺化反應(yīng)、取代反應(yīng)得到他噴他多。本發(fā)明以便宜易得的(1R,2R)-偽麻黃素為手性輔基，一鍋法形成兩個手性中心，最后經(jīng)更簡單的脫保護(hù)和后續(xù)轉(zhuǎn)化，合成他噴他多，能夠簡化反應(yīng)路線，能夠減少后處理步驟，降低了生產(chǎn)成本，更適于工業(yè)應(yīng)用。
【專利說明】一種他噴他多的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種他噴他多的合成方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]他噴他多(Tapentadol)，化學(xué)名(_)_(IR，2R) _3_(3_ 二甲氨基 _1_ 乙基 _2_ 甲基丙基)苯酌.(英文名(-)-(IR, 2R) -3- (3-dimethylamino-l-ethyl-2-methyl-propyl)phenol),是由德國Griinenthal制藥公司和Johnson&Johnson公司研發(fā)的一種具有雙重作用機(jī)制的新型中樞型鎮(zhèn)痛藥，2008年11月21日由美國FDA批準(zhǔn)上市。研究表明，他噴他多對急性、炎性和慢性神經(jīng)病理性疼痛有良好效果，靜脈注射或口服均能獲得滿意的血藥濃度，且比嗎啡更不易產(chǎn)生鎮(zhèn)痛耐受和軀體依賴，并比等效鎮(zhèn)痛劑量的其它藥物具有更少的副作用，在急性和慢性中至重度疼痛治療中前景良好，尤其可用于緩解手術(shù)中的重度疼痛以及癌痛，本品更易被患者廣泛接受和使用。
[0003]現(xiàn)有技術(shù)中，從最早的歐洲專利EP0693475開始，對于他噴他多的合成路線有很多報道。其中以中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所在2012年所申報的世界專利W02012069004最
具代表性。其合成路線如下；
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種他噴他多的合成方法，包括如下步驟: 以間位取代肉桂酸為起始原料，與手性輔基反應(yīng)，得到酰胺； 酰胺與親核試劑、親電試劑反應(yīng)，引進(jìn)兩個手性中心，得到手性產(chǎn)物； 手性產(chǎn)物還原去保護(hù)后得到手性醇； 手性醇經(jīng)胺化反應(yīng)、取代反應(yīng)得到他噴他多。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其包括如下合成路線:
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于:所述手性輔基為(1R，2R)_偽麻黃素。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于:所述間位取代肉桂酸的取代R基包括甲基、乙基、芐基或乙酰基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于:所述親核試劑包括乙基鋰，乙基溴化鎂和乙基氯化鎂中的一種或幾種的組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于:所述親電試劑包括碘甲烷，硫酸二甲酯，碳酸二甲酯，甲基甲磺酸酯乙基鋰和甲基對甲苯磺酸酯中的一種或幾種的組合。
7.—種權(quán)利要求1或2所述的合成方法，包括如下步驟: 步驟一，以間甲氧基肉桂酸為起始原料，溶于二氯甲烷中，加入三乙胺和特戊酰氯，攪拌后加入(IR，2R)-偽麻黃素，反應(yīng)得到化合物B，其中R為甲基； 步驟二，將化合物B和氯化鋰溶于四氫呋喃中，液氮冷卻，滴加乙基鋰，攪拌后，慢慢滴加碘甲烷，反應(yīng)得到化合物C，其中R為甲基； 步驟三，將化合物C溶于醋酸中，加熱回流，濃縮，得到油狀物，將該油狀物溶于四氫呋喃，慢慢滴加鋰代氨硼烷的四氫呋喃溶液，加熱回流，反應(yīng)得到化合物D，其中R為甲基； 步驟四，將化合物D和三乙胺溶于二氯甲烷中，滴加甲基磺酰氯，攪拌，加入二甲胺鹽酸鹽，反應(yīng)得化合物E，其中R為甲基； 步驟五，將化合物E和蛋氨酸在甲基磺酸中反應(yīng)，產(chǎn)物溶于乙酸乙酯，滴加4M鹽酸乙酸乙酯溶液，得到化合物F，即鹽酸他噴他多。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的合成方法，該方法還包括淬滅反應(yīng)、提純的步驟。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的合成方法，其特征在于: 步驟一中，反應(yīng)物用量以體積計，間甲氧基肉桂酸:二氯甲烷:三乙胺:特戊酰氯:(IR, 2R)-偽麻黃素=1:10:3:1:1; 步驟二中，反應(yīng)物用量以體積計，化合物B:氯化鋰:四氫呋喃:乙基鋰:碘甲烷=1:5:10:2:3 ； 步驟三中，反應(yīng)物用量以體積計，化合物C:醋酸:四氫呋喃:鋰代氨硼烷的四氫呋喃溶液=1:10:15:3 ； 步驟四中，反應(yīng)物用量以體積計，化合物D:三乙胺:二氯甲烷:甲基磺酰氯:二甲胺鹽酸鹽=1:4:20:1.2:1.5 ； 步驟五中，反應(yīng)物用量以體積計，化合物E:蛋氨酸:甲基磺酸:乙酸乙酯:4M鹽酸乙酸乙酯溶液=1:2:5:10:2。
【文檔編號】C07C213/00GK103787898SQ201410022261
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2014年1月17日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月17日
【發(fā)明者】李斌峰, 陳劍戈, 孫濤 申請人:暨明醫(yī)藥科技（蘇州）有限公司