去甲伊伐布雷定鹽及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及去甲伊伐布雷定鹽及其制備方法和應(yīng)用。該去甲伊伐布雷定鹽，為藥學(xué)上可接受的鹽，所述藥學(xué)上可接受的鹽包括枸櫞酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、乳酸鹽、丙酮酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、戊二酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、抗壞血酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽和樟腦酸鹽，其具有良好的穩(wěn)定性和溶解性，并且具有較低的引濕性，優(yōu)勢顯著。
【專利說明】去甲伊伐布雷定鹽及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及去甲伊伐布雷定鹽及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]專利EP 0534859公開的伊伐布雷定(ivabradine)于2005年獲得歐盟EMA批準(zhǔn)，片劑，規(guī)格5mg，用于治療禁用或不耐受β受體阻滯劑的竇性心律正常的慢性穩(wěn)定型心絞痛患者的治療；已使用β受體阻滯劑但癥狀控制不佳慢性穩(wěn)定型心絞痛患者的治療；以及合并收縮功能異常的慢性心力衰竭(心衰)治療。伊伐布雷定的結(jié)構(gòu)如下:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.去甲伊伐布雷定鹽，為藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的鹽包括枸櫞酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、乳酸鹽、丙酮酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、戊二酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、抗壞血酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽和樟腦酸鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的去甲伊伐布雷定鹽，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的鹽為枸櫞酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽或硫酸鹽；優(yōu)選為枸櫞酸鹽或富馬酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的去甲伊伐布雷定鹽，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的鹽為枸櫞酸鹽，其結(jié)構(gòu)式為:
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的去甲伊伐布雷定鹽的制備方法，具體步驟是:將1.0mmol去甲伊伐布雷定溶解于IOmL熱有機(jī)溶劑中，加入1.0~1.1mmol酸，室溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理即得；其中，所述熱有機(jī)溶劑的溫度為室溫至溶劑沸點(diǎn)；所述的酸包括枸櫞酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟腦酸；所述的酸優(yōu)選為枸櫞酸、富馬酸、馬來酸、酒石酸、磷酸或硫酸；所述的酸進(jìn)一步優(yōu)選為枸櫞酸或富馬酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述熱有機(jī)溶劑的溫度為30°C至溶劑沸；所述的室溫為10~30°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述的酸為枸櫞酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)中的任一種；所述的有機(jī)溶劑優(yōu)選為丙酮、乙酸乙酯、乙醇、二氯甲烷或四氫呋喃；所述的有機(jī)溶劑進(jìn)一步優(yōu)選為丙酮。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述的后處理包括析晶、抽濾、浸洗和真空干燥步驟，或者減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑、浸洗和真空干燥步驟，或者吸附材料脫色、過濾、減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑、浸洗和真空干燥步驟，或者吸附材料脫色、過濾、析晶、抽濾、浸洗和真空干燥步驟；所述的吸附材料為活性炭、硅膠或者硅藻土。
9.一種口服制劑，含有治療有效量的去甲伊伐布雷定藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體；所述藥學(xué)上可接受的鹽包括枸櫞酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、乳酸鹽、丙酮酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、戊二酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、抗壞血酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽和樟腦酸鹽；所述藥學(xué)上可接受的鹽優(yōu)選為枸櫞酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽或硫酸鹽；所述藥學(xué)上可接受的鹽優(yōu)選為枸櫞酸鹽或富馬酸鹽；所述藥學(xué)上可接受的鹽進(jìn)一步優(yōu)選為枸櫞酸鹽；所述的制劑為片劑或膠囊。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的去甲伊伐布雷定藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療禁用或不耐受β受體阻斷劑、竇性心律正常的慢性穩(wěn)定型心絞痛藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07D223/16GK103724266SQ201410025581
【公開日】2014年4月16日 申請(qǐng)日期:2014年1月20日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月20日
【發(fā)明者】王志剛, 婁紅祥, 李文保, 馬恩龍 申請(qǐng)人:山東誠創(chuàng)醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司