一種制備(s)-阿替洛爾的方法
【專利摘要】本發(fā)明提出了一種制備(S)-阿替洛爾的方法。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，該方法包括：（1）使對羥基苯乙酰胺與(R)-環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)，以便獲得(S)-4-[(2-環(huán)氧乙基)甲氧基]苯乙酰胺；以及（2）將步驟（1）中所得到的(S)-4-[(2-環(huán)氧乙基)甲氧基]苯乙酰胺與二甲胺反應(yīng)，以便獲得(S)-阿替洛爾。由此，能夠有效地制備(S)-阿替洛爾。
【專利說明】一種制備(S)-阿替洛爾的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種(S)-阿替洛爾的制備方法，特別涉及一種以對羥基苯乙酰胺和(R)-環(huán)氧氯丙烷為原料生產(chǎn)(S)-阿替洛爾的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]阿替洛爾(Atenolol)化學(xué)名稱為4_[3_[ (1-甲基乙基)氨基_2_羥基]丙氧基]
苯乙酰胺，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下:
【權(quán)利要求】
1.一種制備(5.)-阿替洛爾的方法，其特征在于，包括: (1)使對羥基苯乙酰胺與O?)-環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)，以便獲得(A-4-[(2-環(huán)氧乙基)甲氧基]苯乙酰胺；以及 (2)將步驟(1)中所得到的⑶-4-[(2-環(huán)氧乙基)甲氧基]苯乙酰胺與二甲胺反應(yīng)，以便獲得(5.)-阿替洛爾。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟(1)中，在存在催化劑時(shí)，使所述羥基苯乙酰胺與所述0?)-環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)，其中，所述催化劑為選自氫化鈉、氫氧化鈉和碳酸鉀的至少一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟(1)中，所述對羥基苯乙酰胺、所述0?)-環(huán)氧氯丙烷以及所述催化劑的摩爾比例為1:(1-6):(1-3)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟(1)中，在30~70°C的溫度下，使對羥基苯乙酰胺與(R)-環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)51小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟(2)中，所述C?)-4-[(2-環(huán)氧乙基)甲氧基]苯乙酰胺與所述二甲胺的摩爾比為1: 0-5)0
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟(2)中，所述C?)-4-[(2-環(huán)氧乙基)甲氧基]苯乙酰胺與所述 二甲胺在30-45攝氏度下反應(yīng)4-10小時(shí)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在第一反應(yīng)器中使對羥基苯乙酰胺與0?)-環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)，其中，所述第一反應(yīng)器包括: 第一反應(yīng)器本體，所述第一反應(yīng)器本體內(nèi)限定出第一反應(yīng)空間用于使對羥基苯乙酰胺與(K)-環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)，并且所述第一反應(yīng)器本體上設(shè)置有第一反應(yīng)器本體第一進(jìn)料口、第一反應(yīng)器本體第二進(jìn)料口和第一反應(yīng)器本體排料口； 攪拌裝置，所述攪拌裝置設(shè)置在所述第一反應(yīng)器本體上； 除水裝置，所述除水裝置設(shè)置有進(jìn)液口和出液口，其中，所述進(jìn)液口與所述第一反應(yīng)器本體排料口相連，所述出液口與所述第一反應(yīng)器本體第二進(jìn)料口相連，并且所述除水裝置中設(shè)置有除水劑； 原料儲罐，所述原料儲罐與所述反應(yīng)器本體第一進(jìn)料口相連； 出料管路，所述出料管路與所述第一反應(yīng)器本體排料口相連； 第一泵，所述第一泵分別與所述原料儲罐和所述第一進(jìn)料口相連； 第二泵，所述第二泵分別與所述第一反應(yīng)器本體排料口和所述除水裝置相連； 第一閥，所述第一閥設(shè)置在所述第一反應(yīng)器本體排料口和所述除水裝置之間；以及 第二閥，所述第二閥設(shè)置在所述出料管路上。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，步驟(1)進(jìn)一步包括: (a)啟動(dòng)所述第一泵，將含有預(yù)定摩爾比例的對羥基苯乙酰胺、0?)-環(huán)氧氯丙烷和催化劑的原料混合物從所述原料儲罐，泵入所述第一反應(yīng)空間中； (b)將所述第一反應(yīng)空間中的溫度加熱至預(yù)定溫度，并且啟動(dòng)所述攪拌裝置，進(jìn)行攪拌；以及 (C)啟動(dòng)所述第一閥和所述第二泵，在整個(gè)反應(yīng)進(jìn)行過程中，將所述反應(yīng)空間中的混合物泵入所述除水裝置中進(jìn)行循環(huán)除水，并將經(jīng)過除水的混合物再回流入所述反應(yīng)空間中繼續(xù)反應(yīng)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述除水裝置是單支裝填除水劑填料的填料柱，或者兩支及以上裝填除水劑填料的填料柱串聯(lián)組合，或者兩支及以上裝填除水劑填料的填料柱并聯(lián)組合， 其中， 所述除水劑是分子篩、無水氯化鈣、無水硫酸鈉或無水硫酸鎂；以及 所述第二泵將所述混合物泵入除水裝置的流速為每小時(shí)反應(yīng)體系中對羥基苯乙酰胺初始摩爾量的0.2~1.2倍摩爾量。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟(1)之后，在步驟(2)之前，包括對⑶-4-[(2-環(huán)氧乙基)甲氧基]苯乙酰胺進(jìn)行純化的步驟， 在步驟(2)之后，包括對C?)-阿替洛爾進(jìn)行純化的步驟， 其中， 對⑶-4-[(2-環(huán)氧乙基)甲氧基]苯乙酰胺進(jìn)行純化包括: 對步驟(1)中所得到的產(chǎn)物混合物進(jìn)行蒸除多余的0?)-環(huán)氧氯丙烷，并將剩余物在甲醇、乙醇、異丙醇溶劑溶解、重結(jié)晶、水洗、干燥得到經(jīng)過純化的(5)-4-[(2-環(huán)氧乙基)甲氧基]苯乙酰胺， 對C?)-阿替洛爾進(jìn)行純化包括將步驟(2)中所得到的產(chǎn)物混合物進(jìn)行減壓蒸除溶劑，得到(5)-阿替洛爾粗品，并將所述C?)-阿替洛爾粗品經(jīng)重結(jié)晶、水洗、干燥后得到C?)-阿替洛爾純品。`
【文檔編號】C07D303/23GK103739512SQ201410035858
【公開日】2014年4月23日 申請日期:2014年1月24日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月24日
【發(fā)明者】盧定強(qiáng), 夏芙潔, 孫生柏, 王 琦, 凌岫泉 申請人:南京工業(yè)大學(xué)