7或9-氯-4,5-二氫-1氫-苯并[b]氮雜卓-2(3氫)-酮的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及7或9-氯-4,5-二氫-1氫-苯并[b]氮雜卓-2(3氫)-酮的合成方法。本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是現(xiàn)有合成方法收率低、成本高、后處理純化困難，原料不易得，不適合放大生產(chǎn)。本發(fā)明解決上述技術(shù)問題的技術(shù)方案是提供一種7或9-氯-4,5-二氫-1氫-苯并[b]氮雜卓-2(3氫)-酮的合成方法，包括以下步驟：將鄰或?qū)ξ宦却桨放c丁二酸酐反應(yīng)；反應(yīng)產(chǎn)物再發(fā)生分子內(nèi)傅克關(guān)環(huán)反應(yīng)；然后通過黃鳴龍還原反應(yīng)，得到7或9-氯-4,5-二氫-1氫-苯并[b]氮雜卓-2(3氫)-酮。本發(fā)明提供了一種步驟短、總收率高避免使用昂貴的貴金屬催化劑的新方法。
【專利說明】7或9-氯-4, 5- 二氫-1氫-苯并[b]氮雜卓-2 (3氫)-酮的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及7或9-氯-4，5- 二氫-1氫-苯并[b]氮雜卓-2 (3氫)-酮的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道氮雜卓-2-酮作為鈉離子通道阻斷劑藥物的核心片段被廣泛應(yīng)用于新藥研發(fā)。尤其是7或9氯-二氫苯并[b]氮雜卓-2-酮由于氯可以作為繼續(xù)參與反應(yīng)的官能團(tuán)可以實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物分子的多種修飾，它在新藥研發(fā)中應(yīng)用更是廣泛。但目前此類化合物的合成方法多是通過萘酮和疊氮基或者羥胺成肟重排來實(shí)現(xiàn)，疊氮基的使用存在極易爆炸的危險(xiǎn)，同時(shí)重排的方法往往有異構(gòu)體產(chǎn)生，分離困難，成本很高。另外一種方法是先構(gòu)建鄰位烯丙基的芳香丙烯酰胺結(jié)構(gòu)，然后通過烯烴的復(fù)分解關(guān)環(huán)，再氫化飽和雙鍵得目標(biāo)產(chǎn)物，但該方法存在原料不易得，總收率低，且要用稀有昂貴的貴金屬催化劑。
[0003]第一種已見報(bào)道的方案是由，6-氯-3，4- 二氫萘-1 (2氫)-酮出發(fā)，和鹽酸羥胺反應(yīng)生成廂；然后經(jīng)Beckmann重排得到7-氯-4，5- 二氫_1氫-苯并[b]氮雜卓_2 (3氫)_ 酮(見 Journal of Organic Chemistry; vol.76;nb.12; (2011) ;ρ.5123-5131)。但是該方法存在以下問題:(I) Beckmann重排本身就會(huì)有異構(gòu)體出現(xiàn)，對(duì)我們需要的目標(biāo)物反應(yīng)異構(gòu)比例幾乎1:1 (52%:47%)，這將大大降低收率，同時(shí)使分離純化非常困難，生產(chǎn)放大效率低；(2)要用到多聚磷酸(PPA)或者濃硫酸，對(duì)環(huán)境不友好；(3)該方案使用的初始原料6-氯-3，4- 二氫萘-1 (2氫)_酮價(jià)格昂貴、不易得，往往要由四氫化萘經(jīng)過五步以上反
應(yīng)才能得到。其反應(yīng)式如下:
[0004]
【權(quán)利要求】
1.7或9-氯-4，5- 二氫-1氫-苯并[b]氮雜卓-2 (3氫)-酮的合成方法，包括以下步驟:將鄰氯苯胺或?qū)β缺桨放c丁二酸酐反應(yīng)，得到4-(2或4-氯苯胺基)-4-氧代丁酸；4-(2或4-氯苯胺基)-4-氧代丁酸通過分子內(nèi)傅克反應(yīng)，得到7或9-氯-3，4- 二氫-1氫-苯并[b]氮雜卓_2，5- 二酮；7或9-氯-3，4- 二氫-1氫-苯并[b]氮雜卓_2，5- 二酮經(jīng)黃鳴龍還原，得到7或9-氯-4，5- 二氫-1氫-苯并[b]氮雜卓-2 (3氫)-酮。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的7或9-氯-4，5-二氫-1氫-苯并[b]氮雜卓_2 (3氫)-酮的合成方法，其特征在于:包括以下操作步驟: A、鄰氯苯胺或?qū)β缺桨放c丁二酸酐反應(yīng):將鄰氯苯胺或?qū)β缺桨放c丁二酸酐溶于有機(jī)溶劑中，然后加熱回流反應(yīng)4~8小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后除去有機(jī)溶劑，往殘余物中加入冷的IN的鹽酸，攪拌10~15分鐘；過濾出固體，得到4- (2或4-氯苯胺基)-4-氧代丁酸； B、分子內(nèi)傅克反應(yīng):將上述4-(2或4-氯苯胺基)-4-氧代丁酸溶于二氯乙烷中，加入無水三氯化鋁，再在55~70度反應(yīng)4~6小時(shí)；然后將上述反應(yīng)液冷卻到室溫，控制溫度不超過35度，加入3N~6N的鹽酸；再分液保留有機(jī)相，然后水相用二氯乙烷萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相經(jīng)干燥后，過濾除去固體，有機(jī)相濃縮除去溶劑，得到7或9-氯-3，4- 二氫-1氫_苯并[b]氮雜卓_2，5- 二酮； C、黃鳴龍還原:7或9_氣_3，4-二氧-1氧_苯并[b]氣雜卓-2，5- 二麗、乙二醇、水合肼與氫氧化鉀在150~170度反應(yīng)4~6小時(shí)。將反應(yīng)液降至室溫,加入食鹽水,過濾，得到7或9-氯-4，5- 二氫-1氫-苯并[b]氮雜卓-2 (3氫)-酮。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的7或9-氯-4，5-二氫-1氫-苯并[b]氮雜卓_2 (3氫)-酮的合成方法，其特征在于:步驟A所述的鄰氯苯胺或?qū)β缺桨放c丁二酸酐的摩爾比為，1:0.95 ~1.05。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述 的7或9-氯-4，5-二氫-1氫-苯并[b]氮雜卓_2 (3氫)-酮的合成方法，其特征在 于:步驟A所述的有機(jī)溶劑為二氯乙烷、四氫呋喃或乙二醇二甲醚中的任意一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的7或9-氯-4，5-二氫-1氫-苯并[b]氮雜卓_2 (3氫)-酮的合成方法，其特征在于:步驟B所述的4- (2或4-氯苯胺基)-4-氧代丁酸與無水三氯化招的摩爾比為1: 1.0~1.5。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的7或9-氯-4，5-二氫-1氫-苯并[b]氮雜卓_2(3氫)-酮的合成方法，其特征在于:步驟C 所述的7或9-氯-3，4-二氫-1氫-苯并[b]氮雜卓-2，5-二酮、水合肼和氫氧化鉀的摩爾比為1:5.0~7.0:1.3~1.8。
【文檔編號(hào)】C07D223/16GK103804294SQ201410035968
【公開日】2014年5月21日 申請(qǐng)日期:2014年1月24日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月24日
【發(fā)明者】魏庚輝, 李仟, 寧兆倫, 郭鵬, 謝國斌 申請(qǐng)人:愛斯特（成都）醫(yī)藥技術(shù)有限公司