一種(1r,6s)-8-芐基-7,9-二氧代-2,8-二氮雜雙環(huán)[4,3,0]壬烷的外消旋化方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，公開了一種(1R,6S)-8-芐基-7,9-二氧代-2,8-二氮雜雙環(huán)[4,3,0]壬烷外消旋化方法，所述方法包括：（1）在醚類溶劑或極性非質(zhì)子性溶劑中，用碘單質(zhì)和氧氣為共氧化劑對(1R,6S)-8-芐基-7,9-二氧代-2,8-二氮雜雙環(huán)[4,3,0]壬烷進(jìn)行氧化脫氫制備6-芐基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氫-吡咯并[3,4-b]吡啶；（2）在酯類或醇類溶劑中，以Pd/Al2O3為催化劑，對所得的氧化產(chǎn)物催化加氫得到外消旋順式8-芐基-7,9-二氧代-2,8-二氮雜雙環(huán)[4,3,0]壬烷。本發(fā)明具有工藝簡單、操作方便、反應(yīng)條件溫和等優(yōu)點。
【專利說明】—種(1R1 6S) -8-芐基-7, 9- 二氧代-2, 8- 二氮雜雙環(huán)[4, 3, O]壬烷的外消旋化方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及了一種將(IR，6S)-8-芐基-7，9-二氧代-2，8- 二氮雜雙環(huán)[4，3，O]壬烷轉(zhuǎn)化為外消旋順式8-芐基-7，9- 二氧代-2，8- 二氮雜雙環(huán)[4，3，O]壬烷的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]莫西沙星(Moxifloxacin)是德國Bayer公司研發(fā)的第四代喹諾酮類抗菌藥,商品名為“拜復(fù)樂”，是一種手性藥物。該藥具有超廣的抗菌譜，它不僅保留了抗革蘭氏需氧菌的高活性，又對厭氧菌、支原體、衣原體等有非常強的抗菌活性，特別是對大腸桿菌、金色鏈霉菌等對抗生素有耐藥性的菌株表現(xiàn)出很強的活性。在臨床上，莫西沙星用于治療上呼吸道和下呼吸道感染(如:慢性支氣管炎的急性發(fā)作、急性竇炎、社區(qū)獲得性肺炎)、皮膚和軟組織感染，并被稱為“治療呼吸道感染接近理想的藥物”。
[0003]莫西沙星側(cè)鏈的工藝路線以2，3- 二羧基吡啶為原料，先與芐胺反應(yīng)得到酰亞胺
(III)。將(III)中的吡啶單元進(jìn)行催化加氫得到由(II)和(IV)組成的外消旋體。該外消旋體經(jīng)酰亞胺還原、手性拆分、催化加氫脫芐基得到光學(xué)純的莫西沙星側(cè)鏈(V)。
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種制備如式(I)所不的6-芐基-5，7- 二氧代-1，2, 3, 4-四氫-吡咯并[3，4_b]吡啶的方法，其特征在于，方法如下: 在醚類溶劑或極性非質(zhì)子溶劑中，將式(II)所示的(IR，6S)-8-芐基-7，9-二氧代-2，8-二氮雜雙環(huán)[4，3，O]壬烷用碘單質(zhì)和氧氣為共氧化劑進(jìn)行氧化脫氫得到6-芐基_5，7- 二氧代-1, 2，3，4-四氫-吡咯并[3, 4-b]吡唳(I )，反應(yīng)式如下:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-芐基-5，7-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡咯并[3，4-b]吡啶的制備方法，其特征在于:所述的醚類溶劑為乙醚、四氫呋喃或乙二醇二甲醚；極性非質(zhì)子溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈或乙酸乙酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-芐基-5，7-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡咯并[3，4-b]吡啶的制備方法，其特征在于:所述的反應(yīng)溫度為10-40°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-芐基-5，7-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡咯并[3，4_b]吡啶的制備方法，其特征在于:所述的碘單質(zhì)的摩爾用量為(IR，6S)-8-芐基-7，9- 二氧代-2，8- 二氮雜雙環(huán)[4，3，O]壬烷摩爾量的1.1-1.8倍。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-芐基-5，7-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡咯并[3，4_b]吡啶的制備方法，其特征在于:所述的反應(yīng)結(jié)束后加入還原劑，其濃度為IM至飽和溶液，萃取，有機相減壓濃縮回收溶劑后即得產(chǎn)品。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的6-芐基-5，7-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡咯并[3，4-b]吡啶的制備方法，其特征在于:所述的萃取過程采用的溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷或乙醚。
7.—種利用權(quán)利要求1-6任一所述的6-芐基-5，7- 二氧代-1，2, 3, 4-四氫-批咯并[3，4-b]吡啶制備外消旋順式8-芐基-7，9- 二氧代-2，8- 二氮雜雙環(huán)[4，3，O]壬烷的方法，其特征在于，方法如下: 在高壓反應(yīng)釜中，將6-芐基-5，7-二氧代-1，2，3,4-四氫-吡咯并[3，4-b]吡啶(I)溶解于酯類溶劑或極性質(zhì)子溶劑中，加入6-芐基-5，7- 二氧代-1，2，3，4-四氫-吡咯并[3，4-b]質(zhì)量5-10%的催化劑PcVAl2O3，反應(yīng)溫度為50-80°C，氫氣壓力為5_llbar，反應(yīng)5-10小時，過濾去除催化劑后濃縮濾液得到淡黃色固體，即為外消旋順式8-芐基-7，9- 二氧代-2, 8- 二氮雜雙環(huán)[4, 3, O]壬燒。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于:所述的酯類溶劑為乙酸乙酯或乙酸丁酯；所述極性質(zhì)子溶劑為甲醇或乙醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于:所述的酯類溶劑或極性質(zhì)子溶劑加入的質(zhì)量為6-芐基-5，7- 二氧代-1，2，3，4-四氫-吡咯并[3，4-b]吡啶的5_10倍。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于:所述的催化劑PdAl2O3的質(zhì)量為6-芐基-5，7- 二氧代-1，2，3，4-四氫-吡咯并[3，4-b]吡啶質(zhì)量的5_10%。
【文檔編號】C07D471/04GK103788090SQ201410037101
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2014年1月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月26日
【發(fā)明者】陳風(fēng)江, 馮高峰, 麻倩倩, 何靜耀 申請人:紹興文理學(xué)院