一種具有三吲哚結(jié)構(gòu)的化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物領(lǐng)域，具體為一種如式（Ⅰ）結(jié)構(gòu)的具有三吲哚結(jié)構(gòu)的化合物。其中，R1、R2、R3和R4選自氫、鹵族元素、烷基、烯烴基、炔烴基或芳香基。該化合物可抑制多種癌細(xì)胞，在制備抗癌藥物上有應(yīng)用價(jià)值。制備方法為，以路易斯酸作為催化劑，催化α,β-不飽和亞胺與吲哚類化合物進(jìn)行加成反應(yīng)，過(guò)程更加簡(jiǎn)便易操作，反應(yīng)速率快，收率高，反應(yīng)后的反應(yīng)混合液容易進(jìn)行后處理，并且反應(yīng)條件溫和，可在室溫下即進(jìn)行很好的反應(yīng)，符合產(chǎn)業(yè)和環(huán)保以及醫(yī)藥上的要求。
【專利說(shuō)明】一種具有三吲哚結(jié)構(gòu)的化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物領(lǐng)域，具體為一種三吲哚結(jié)構(gòu)化合物，合成方法是將α，β -不飽和亞胺、吲哚或其衍生物通過(guò)加成反應(yīng)而獲得，同時(shí)公開(kāi)了該化合物產(chǎn)物在制備抗癌藥物方面的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]在醫(yī)藥方面，癌癥是一種多發(fā)病，死亡率較高，嚴(yán)重威脅人類生命健康，尋找新型結(jié)構(gòu)且副作用小的小分子抑制劑顯得十分重要。吲哚類化合物是一類重要的雜環(huán)化合物，具有廣泛的生物活性。近年來(lái)，其在抗癌方面的活性引起了人們的普遍關(guān)注。目前，SU11248(商品名:舒尼替尼)、長(zhǎng)春堿(VLB，Vinblastine)、長(zhǎng)春新堿(VCR，Vincristine)、長(zhǎng)春地辛(VDS’ Vindesine)、長(zhǎng)春瑞濱(VBR，Vinorelbine)、靛玉紅等少量含吲哚結(jié)構(gòu)的品種已上市投入使用，毒副作用小和選擇性強(qiáng)等特點(diǎn)已凸現(xiàn)出吲哚類抗癌化合物的特殊效果。人們對(duì)于單吲哚類和雙 吲哚類化合物的抗癌性研究一直沒(méi)有停止。例如，2002年，Karali等報(bào)道了含硫脲結(jié)構(gòu)的吲哚醌類席夫堿化合物，具有抗BT-549 (pGI5CI=6.4)、NC1-H23 CpGI50=6.1), IGROVl (pGI5Q=6.02)細(xì)胞增殖的作用(文獻(xiàn)[I] =Karali N, Terzioglu N, GursoyA.Synthesis and primary cytotoxicity evaluation of new5-bromo-3-substituted-hydrazono-lH-2-1ndolinones [J].Arch Pharm Med Chem, 2002，8:374-380)。2005 年，熊儉[2]等報(bào)道了 3位接有苯酚的化合物對(duì)在1.0、0.1,0.01,0.0Olg / L時(shí)對(duì)S-180的抑制率分別為38.21%,34.56%,51.14%,44.25% (文獻(xiàn)[2]:熊儉，劉婧，姜鳳超。3-取代-2-吲哚酮類化合物的合成與抗腫瘤活性研究[J]。醫(yī)藥報(bào)導(dǎo)，2005，24(5):380-383)。2005年，Li等報(bào)道了 3-苯亞甲基吲哚啉-2-酮類化合物有抗增殖作用，其對(duì)PC-3、MCF-7，和MDA-MB-231細(xì)胞的1〇5(|分別為8.2、0.7、0.9 4]\1(文獻(xiàn)[3]:Li P K, Xiao Z L, Hu Z, et al.Conformationallyrestricted analogs of combretastatin A-4derived from SU5416[J].Bioorg MedChem Let, 2005，15:5382-5385)。2009年，徐桂清等設(shè)計(jì)合成了一系列吲哚I位皆有馬來(lái)酰胺的化合物，從中篩選除了抗癌活性較好的化合物，其對(duì)SMMC-7721細(xì)胞的IC5tl值分別為2.07、1.70μΜ (文獻(xiàn)[4]:徐桂清，胡永州，張沖，等。吲哚馬來(lái)酰亞胺類化合物的合成及其抗腫瘤活性[J].有機(jī)化學(xué)，2009，29 (6):916-923)。目前單吲哚類抗癌活性化合物的尋找主要集中在對(duì)吡咯環(huán)的修飾，而對(duì)苯環(huán)修飾的較少，其原因一方面在于吡咯環(huán)反應(yīng)活性較高，較易得到產(chǎn)物，另一方面主要是先對(duì)苯環(huán)修飾后，吲哚成環(huán)較困難。雙吲哚類化合物靛玉紅是最早從青黛(Indigofera tintcoraL)中分離得到的吲哚啉酮類雙吲哚化合物，目前臨床用于對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病的治療，無(wú)明顯骨髓抑制作用(文獻(xiàn)[5]:彭司勛.藥物化學(xué)進(jìn)展(4) [M],北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2005:5-10)。2009年，Kritsanida等合成了含肟基的靛玉紅類衍生物，其對(duì)多種癌細(xì)胞和激酶有活性。其對(duì)KM12細(xì)胞的GI5tl為 0.77 μ M (文獻(xiàn)[6]:Kritsanida M, Magiatis P, Skaltsounis A L, et al.Synthesisand antiprolifrative activity of7-azaindirubin-3J-oxime, a7~Aza isostere of thenatural indirubin pharmacophore[J].J Nat Prod, 2009，72:2199-2202.)。2010 年，Choi等合成了系列5，5'取代的含肟基靛玉紅類衍生物，從中篩選出活性較好的。其對(duì)CDK2的IC50 分別為 1.9、1.7 μ M(文獻(xiàn)[7]:Choi S J, Lee J E, Jeong S Y, et al.5.5，_Substitutedindirubin-30-oxime derivatives as potent dyeI in-dependent kinase inhibitorswith anticancer activity [J].J Med Chem，2010，53:3696-3706.)。雙吲哚類抗癌化合物最初大多來(lái)源于天然源，其產(chǎn)生機(jī)制主要是生物體長(zhǎng)期進(jìn)化后對(duì)色氨酸的次生代謝產(chǎn)物。生物測(cè)試實(shí)驗(yàn)表明，雙吲哚直接或間接以各種方式連接均能得到大量高活性的化合物。而對(duì)于具有三11引哚架構(gòu)化合物的抗癌作用的研究報(bào)道較少，Gelliusin A從Gelliusi海綿分離得到了三聚吲哚化合物。生物活性測(cè)試表明Gelliusin A對(duì)KB、P-388、P-388-dox、HT_29和 NSCLCN-6 細(xì)胞的 IC5tl 值在 10 ~20μΜ (文獻(xiàn)[8] =Bifulco G, Bruno I, Minale L, etal.( + )-Gelliusines A and B, Two Diastereomeric brominated tris-1ndole alkaloidsfrom a deep water new Caledonian marine sponge(gellius or orina sp.)[J].J NatProd.1994，57 (9): 1294-1299.)。綜上所述，目前的研究主要集中在單吲哚的1，2，3位引入芳香雜環(huán)、酰胺、席夫堿等官能團(tuán)，雙吲哚用吡唑、哌嗪、馬來(lái)酰胺等雜環(huán)以不同的方式連接以及吲哚2，3位并咔唑等稠雜環(huán)類化合物。所以對(duì)于開(kāi)發(fā)簡(jiǎn)便、環(huán)保、成本低的新方法合成具有三吲哚架構(gòu)的化合物仍有必要，同時(shí)不斷改進(jìn)方法提高其IC5tl值，也是研究具有三吲哚架構(gòu)化合物的重要發(fā)展方向。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明旨在提供一種具有三吲哚架構(gòu)的化合物，用簡(jiǎn)易的方法以α，β_不飽和亞胺與吲哚類化合物合成上述具有三吲哚架構(gòu)的化合物，并將其用于制備抗癌藥物。
[0004]本發(fā)明技術(shù)方案為，一種具有三吲哚結(jié)構(gòu)的化合物，結(jié)構(gòu)通式如式(I )所示:
[0005]
【權(quán)利要求】
1.一種具有三吲哚結(jié)構(gòu)的化合物，其特征在于，結(jié)構(gòu)式如(I )所示:
2.如權(quán)利要求1所述的一種具有三吲哚結(jié)構(gòu)的化合物，其特征在于，所述的R1和R2為氫、鹵族元素、I~6個(gè)碳的烷烴基、2~6個(gè)碳的烯烴基或炔烴基、苯基或取代苯基； 所述的R3為氫、鹵族元素或I~3個(gè)碳的燒烴基； 所述的R4為氫、鹵族元素或I~3個(gè)碳的燒烴基。
3.權(quán)利要求1或2所述的一種具有三吲哚結(jié)構(gòu)的化合物，其特征在于，所述的R1和R2中的一個(gè)為氫!或甲基時(shí)，另一個(gè)為氫！、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、氣、氯、溴、苯基或取代苯基； 所述的R3為氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基或異丙基；R4為氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基或異丙基。
4.權(quán)利要求1所述的一種具有三吲哚結(jié)構(gòu)的化合物，其特征在于，選自以下化合物:

5.權(quán)利要求1~4所述具有三吲哚結(jié)構(gòu)的化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟:
6.權(quán)利要求5所述具有三吲哚結(jié)構(gòu)的化合物的制備方法，其特征在于，X為叔丁基亞磺?；?、苯基、羥基苯基或甲氧基苯基。 所述的分子篩為4A°分子篩，所述的有機(jī)溶劑為甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷或二甲基亞砜，所述的催化劑選自以下化合物之一:

7.權(quán)利要求5所述具有三吲哚結(jié)構(gòu)的化合物的制備方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為0~30。
8.權(quán)利要求5所述具有三吲哚結(jié)構(gòu)的化合物的制備方法，其特征在于，所述α，β-不飽和亞胺為以下化合物之一:
9.權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述具有三吲哚結(jié)構(gòu)的化合物用于制備治療癌癥的藥物。
10.權(quán)利要求9所述具有三吲哚結(jié)構(gòu)的化合物用于制備治療肺癌、前列腺癌、胰腺癌或肝癌的藥物。
【文檔編號(hào)】C07D209/04GK103951603SQ201410037625
【公開(kāi)日】2014年7月30日 申請(qǐng)日期:2014年1月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月26日
【發(fā)明者】孫智華, 趙滿平 申請(qǐng)人:上海工程技術(shù)大學(xué)