一種2-氨基-5-硫代苯甲酸的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開一種2-氨基-5-硫代苯甲酸的制備方法，其特征在于：是由2-硝基-5-鹵代苯甲酸為原料與含硫試劑在堿性水溶液中首先發(fā)生親核取代反應(yīng)，2-硝基-5-鹵代苯甲酸與含硫試劑的摩爾比為1:1~4；然后加入硝基還原劑發(fā)生還原反應(yīng)，在同一容器中通過兩步轉(zhuǎn)化制備而成。本發(fā)明的優(yōu)點是原料易得，環(huán)境污染小（以水為反應(yīng)溶劑），工藝簡單，化學(xué)收率高，后處理簡單，制備方法實用性強，對硝基還原使用廉價的無機鹽Na2S為還原劑，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種2-氨基-5-硫代苯甲酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種2-氨基-5-硫代苯甲酸的制備方法，屬于精細化工產(chǎn)品的制備【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]2-氨基5-硫代苯甲酸類化合物，廣泛應(yīng)用于生物，醫(yī)藥及農(nóng)藥中間體等的合成生產(chǎn)，例如用于檢測巰基含量的Ellman’s試劑的合成，制備具有藥物活性的砜類化合物CZ Med.Chem.1995, 38, 3547-3557)，硫醚取代的苯并吡唑酮類化合物O；Med.Chem.1991，34，2209-2218 ； W02008044688 (Al) -J.Med.Chem.2004，47，6730-6739)，含硫吩嗪活性化合物CZ Antibi0.1995，48, 1081-1085)，具有抑制血清素轉(zhuǎn)運活性的硫醚類氨基芐醇O； Med.Chem.2008, 51, 271 - 281 )，及若干磺胺類藥物的制備。并且含有該結(jié)構(gòu)的化合物具有良好的生物活性(TfeiraAei/ro/72003，59, 2893 -2897)，例如，T-細胞激酶抑制劑(沿oorg Med.Chem.Lett.2006, 16, 3706-3712)，抗瘧活性C7； Med.Chem.1974, 17, 682-684)等。因此，如何使用較短的步驟實現(xiàn)該化合物的批量生產(chǎn)，具有十分重要的意義。
[0003]而目前文獻報道的該類化合物的合成方法，最短的步驟均需要經(jīng)過兩步，第一步是硫醇或者硫酚在堿性條件、強極性有機溶劑中與2-硝基-5-氯苯甲酸進行的親核取代反應(yīng)，第二步是硝基到氨基的還原，通常使用的是酸性條件下的鐵粉還原。例如文獻O；Med.Chem.1991，34, 2209-2218)使用N，N- 二甲基乙酰胺(DMA)為反應(yīng)溶劑，堿性條件下硫酚與2-硝基-5-氯苯甲酸的親核取代，之后在鹽酸存在下鐵粉將硝基還原成氨基；專利(W02009127822 (A2))報道的使用N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)為溶劑，堿性條件下硫酚與2-硝基-5-氯苯甲酸的親核取代，三氯化鐵存在下鐵粉將硝基還原成氨基。兩類方法中親核取代后的2-硝基-5-硫代苯甲酸必須經(jīng)過分離純化才能進行第二步還原反應(yīng)。而且由于兩步反應(yīng)所需要的反應(yīng)環(huán)境完全相反無法匹配，所以這些方法也無法將兩步反應(yīng)合并來減少操作步驟，提高反應(yīng)收率。此外，對于其它硝基還原成氨基的方法，例如鈀碳/氫氣還原 MG GiaZ 2011，I, 657-664)，硼氫化鈉還原(Ge?.Lett.1995, 8, 725-726)，二氯化錫(reiraAei/ro/?2008，64, 9060-9072; Synlettimi, 9, 1431-1435.)或者水合肼還原(JP5058974 (B2))，也均需要將前一步的硝基反應(yīng)產(chǎn)物進行提純后再進行反應(yīng)，否則對反應(yīng)收率影響很大，甚至無法得到相應(yīng)的氨基苯甲酸類產(chǎn)物，因此不適于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0004]基于上述理由，目前急需一種簡單實用，步驟短，收率高，后處理簡便的2-氨基-5-硫代苯甲酸的合成方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]為了克服上述不足，本發(fā)明旨在提供一種成本低，收率高，步驟短，后處理簡單的2-氨基-5-硫代苯甲酸的制備方法，解·決了合成方法步驟長，效率低，后處理過程多的問題。[0006]本發(fā)明提供的一種2-氨基-5-硫代苯甲酸的制備方法，其特征在于:是由2-硝基-5-鹵代苯甲酸為原料與含硫試劑在堿性水溶液中首先發(fā)生親核取代反應(yīng)，2-硝基-5-鹵代苯甲酸與含硫試劑的摩爾比為1: f 4 ;然后加入硝基還原劑發(fā)生還原反應(yīng)，在同一容器中通過兩步轉(zhuǎn)化制備而成。
[0007]所述含硫試劑為硫化鈉，硫化鉀，烷基硫醇，半胱氨酸，烯丙基硫醇，炔丙基硫醇或硫酚中的任一種；所述硝基還原劑為硫化鈉。
[0008]所述硫化鈉優(yōu)選九水合硫化鈉。
[0009]進一步地，所述2-氨基-5-硫代苯甲酸的制備方法，其特征在于:包括以下步驟:
(1)以2-硝基-5-鹵代苯甲酸為起始原料，在NaOH水溶液中，溫度為20_70°C，與含硫試劑發(fā)生親核取代反應(yīng)，反應(yīng)時間為4~14小時；所述2-硝基-5-鹵代苯甲酸與含硫試劑的摩爾比1:1~4 ;
(2)然后加入硫化鈉作為還原劑升高溫度至9(TllO°C，將硝基還原為氨基，在水溶液中發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng)時間為廣8小時；
總反應(yīng)式為:
【權(quán)利要求】
1.一種2-氨基-5-硫代苯甲酸的制備方法，其特征在于:是由2-硝基-5-鹵代苯甲酸為原料與含硫試劑在堿性水溶液中首先發(fā)生親核取代反應(yīng)，2-硝基-5-鹵代苯甲酸與含硫試劑的摩爾比為1:1~4 ;然后加入硝基還原劑發(fā)生還原反應(yīng)，在同一容器中通過兩步轉(zhuǎn)化制備而成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-氨基-5-硫代苯甲酸的制備方法，其特征在于:所述含硫試劑為硫化鈉，硫化鉀，烷基硫醇，半胱氨酸，烯丙基硫醇，炔丙基硫醇或硫酚中的任一種；所述硝基還原劑為硫化鈉。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-氨基-5-硫代苯甲酸的制備方法，其特征在于:所述硫化納為九水合硫化納。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的2-氨基-5-硫代苯甲酸的制備方法，其特征在于:包括以下步驟: (1)以2-硝基-5-鹵代苯甲酸為起始原料，在NaOH水溶液中，溫度為20_70°C，與含硫試劑發(fā)生親核取代反應(yīng)，反應(yīng)時間為4~14小時；所述2-硝基-5-鹵代苯甲酸與含硫試劑的摩爾比1:1~4 ; (2)然后加入硫化鈉作為還原劑升高溫度至90-llO°C，將硝基還原為氨基，在水溶液中發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng)時間為廣8小時； 總反應(yīng)式為:
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的2-氨基-5-硫代苯甲酸的制備方法，其特征在于:所述步驟(1)中NaOH水溶液的濃度為0.1 mol/L~10 mol/L。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的2-氨基-5-硫代苯甲酸的制備方法，其特征在于:所述步驟(2)中硫化鈉與起始原料2-硝基-5-鹵代苯甲酸的摩爾比為1:廣5。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的2-氨基-5-硫代苯甲酸的制備方法，其特征在于:包括以下步驟: (1)以2-硝基-5-鹵代苯甲酸為起始原料，冰浴攪拌下加入NaOH水溶液使2-硝基-5-鹵代苯甲酸完全溶解；將含硫試劑與水混合，緩慢傾倒入上述溶液中，將反應(yīng)升至40^600C攪拌，嚴格控制反應(yīng)溫度，反應(yīng)時間為4-10小時；所述2-硝基-5-鹵代苯甲酸與含硫試劑的摩爾比1:2~3，所述NaOH水溶液的濃度為4mol/L-6mol/L ； (2)繼續(xù)向上述溶液中加入硫化鈉作為還原劑，所用硫化鈉與2-硝基-5-鹵代苯甲酸的摩爾比為1:2~4 ;升高溫度至90-llO °C，攪拌反應(yīng)2-6小時，將硝基還原為氨基，在水溶液中發(fā)生反應(yīng)；溶液顏色由深棕色逐漸變?yōu)樯罴t色；總反應(yīng)式為:
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的2-氨基-5-硫代苯甲酸的制備方法，其特征在于:所述2-氨基-5-硫代苯甲酸為2-氨基-5-甲硫基苯甲酸，在上述反應(yīng)步驟(1)之后使用甲基化試劑與(1)中的溶液反應(yīng)，具體的反應(yīng)過程為:加入4 mol/L NaOH水溶液60 mL，并緩慢滴加甲基化試劑25-30mL，保持溫度50°C繼續(xù)攪拌1- 2小時。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的2-氨基-5-硫代苯甲酸的制備方法，其特征在于:所述甲基化試劑包括碘甲烷，硫酸二甲酯，碳酸二甲酯中的任一種。
【文檔編號】C07C319/20GK103739533SQ201410042120
【公開日】2014年4月23日 申請日期:2014年1月29日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月29日
【發(fā)明者】高文超, 田俊 申請人:太原理工大學(xué)