一組格爾德霉素衍生物及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一組格爾德霉素衍生物，所述的格爾德霉素衍生物是關(guān)于17-（(1-取代芳酰基哌啶-4-基)甲胺基）-17-去甲氧基格爾德霉素。本發(fā)明還提供了17-((1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-羧基)哌啶-4-基)甲胺基)-17-去甲氧基格爾德霉素和17-((1-(2-羥基苯甲?；?哌啶-4-基)甲胺基)-17-去甲氧基格爾德霉素在制備抗前列腺癌藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明公開的化合物對前列腺癌相關(guān)腫瘤細胞具有顯著的抑制作用，但對人正常組織來源的臍靜脈上皮細胞、正常前列腺上皮細胞和人正常肝細胞毒性小，具有較好的成藥性。
【專利說明】一組格爾德霉素衍生物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及有機化合物合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體地說，是關(guān)于一組17- ( (1-取代芳?；哙?4-基)甲胺基)-17-去甲氧基格爾德霉素及其在制備抗前列腺癌藥物方面的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]格爾德霉素(Geldanamycin, GA)最早在1970年從吸水鏈霉菌hygroscopicus )發(fā)酵液中分離得到,該化合物具有抗菌、抗原蟲、抗炎、抗腫瘤和抗病毒等生物活性。GA生物活性的發(fā)揮多與熱休克蛋白90 (Heat shock protein 90, Hsp90)相關(guān)，它通過競爭性結(jié)合Hsp90 N末端ATP/ADP結(jié)構(gòu)域，改變Hsp90構(gòu)象，從而抑制Hsp90分子伴侶功能。Hsp90失活后，依賴Hsp90的眾多信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的成員(包括多種癌基因產(chǎn)物和細胞周期調(diào)控蛋白，如Her2、Raf、AKT、⑶K4等)被泛素化降解，從而產(chǎn)生抑制增殖、誘導(dǎo)細胞凋亡等一系列效應(yīng)。
[0003]GA抗腫瘤作用是近年來關(guān)注的熱點之一，其具有廣譜的抗腫瘤作用。經(jīng)檢索，利用在GA分子17-位通過4-氨甲基哌啶連接引入不同的取代基，從而獲得針對前列腺癌細胞具有細胞殺傷活性、細胞增殖抑制活性，同時能夠維持或增加其原有抗腫瘤活性的專利及文獻還未見報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一組格爾德霉素衍生物。
[0005]本發(fā)明的再一的目的是，提供格爾德霉素衍生物應(yīng)用。
[0006]為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是:
一組格爾德霉素衍生物，所述衍生物是一組17-位單取代格爾德霉素衍生物，其結(jié)構(gòu)通式如式(I )所示:
【權(quán)利要求】
1.一組格爾德霉素衍生物，其特征在于:所述衍生物是一組17-位單取代格爾德霉素衍生物，其結(jié)構(gòu)通式如式(I )所示:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的格爾德霉素衍生物，其特征在于:所述的格爾德霉素衍生物是: ，17- ( (1-吡唳基哌唳_4_基)甲胺基)-17-去甲氧基格爾德霉素的合成(3a)、，17-((1-煙?；哙?4-基)甲胺基)-17-去甲氧基格爾德霉素(3b)、17-((1-異煙?；哙?4-基)甲胺基)-17-去甲氧基格爾德霉素(3c)、17-((l-(嘧啶-4-羧基)哌啶-4-基)甲胺基)-17-去甲氧基格爾德霉素(3d)、17-((1-(嘧啶-5-羧基)哌啶-4-基)甲胺基)-17-去甲氧基格爾德霉素(3e)、17-((l-(3，5，6-三甲基吡嗪-2-羧基)哌啶-4-基)甲胺基)-17-去甲氧基格爾德霉素(3f)和17-((1-(2-羥基苯甲?；?哌唳_4_基)甲胺基)-17-去甲氧基格爾德霉素(3g)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的格爾德霉素衍生物在制備抗前列腺癌藥物中的應(yīng)用。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于:所述的格爾德霉素衍生物是17-((1-(3，5，6-三甲基吡嗪-2-羧基)哌啶-4-基)甲胺基)_17_去甲氧基格爾德霉素(3f)和17- ((1- (2-羥基苯甲?；?哌啶-4-基)甲胺基)-17-去甲氧基格爾德霉素(3g)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于:所述的前列腺癌是指激素非依賴性前列腺癌。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于:所述的前列腺癌是指激素依賴性前列腺癌。
【文檔編號】C07D401/12GK103819456SQ201410048284
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2014年2月12日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月12日
【發(fā)明者】施國偉, 王繼峰, 林志遠 申請人:復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院