一種比拉斯汀晶型及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種藥物的制備，具體地說涉及一種2-[4-（2-{4-[1-（2-乙氧基乙基）-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙基）-苯基]-2-甲基丙酸的晶型及其制備方法。本發(fā)明提供一種了穩(wěn)定的比拉斯汀晶型及其制備技術方案；該穩(wěn)定的穩(wěn)定的比拉斯汀晶型X-射線粉末衍射2θ（±0.2）數(shù)據(jù)為：11.30、12.50、17.18、18.94、19.80、21.14、22.68、24.92。
【專利說明】一種比拉斯汀晶型及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種藥物的制備，具體地說涉及一種2-[4- (2-{4-[1- (2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙基)-苯基]-2-甲基丙酸的晶型及其制備方法。
【背景技術】
[0002]比拉斯汀(Bilastine，CAS號為 202189-78-4)、2-[4_ (2-{4_[1_ (2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}_乙基)-苯基]-2-甲基丙酸是西班牙FAES制藥公司開發(fā)的第2代組胺Hl受體拮抗劑，于2010年在歐盟獲得上市批準。
[0003]比拉斯汀(Bilastine，CAS號為 202189-78-4)、2-[4_ (2-{4_[1_ (2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}_乙基)-苯基]-2-甲基丙酸是西班牙FAES制藥公司開發(fā)的第2代組胺Hl受體拮抗劑，于2010年在歐盟獲得上市批準。
藥物的晶型直接關系著其溶解性、溶解度、穩(wěn)定性、溶出性和生物利用度等性質，因此藥物的多晶型研究是藥品生產(chǎn)質量控制和藥物研究過程中不可缺少的重要組成部分。
[0005]據(jù)專利CN1628112報道，比拉斯汀存在三種晶型(1、I1、111)。美國專利US5877187中僅涉及比拉斯汀制法，未公開相關晶型信息。專利文獻CN103214454，涉及比拉斯汀某種晶型，但與本發(fā)明不同。
[0006]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定的比拉斯汀晶型及其制備技術方案。
[0008]該穩(wěn)定的穩(wěn)定的比拉斯汀晶型X-射線粉末衍射2 Θ (±0.2)數(shù)據(jù)為:11.30、12.50,17.18,18.94,19.80,21.14,22.68,24.92。
[0009]為了達到以上目的，本發(fā)明提供的以下步驟:
氮氣保護條件下，將比拉斯汀粗品投入盛有足量異丙醇反應釜中，加熱回流，使溶解澄清，趁熱濾去不溶物，濾液冷至攝氏20度，攪拌析晶10-12h，抽濾，濾餅用冷至10度以下異丙醇洗滌，50-60°C真空干燥至恒重，即得目標晶型的固體比拉斯汀。
[0010]所述異 丙醇還可以是用甲醇、甲醇乙酸乙酯混合物、乙酸乙酯正己烷混合物等替代；本發(fā)明過程中，曾多次嘗試有利于晶型穩(wěn)定、并且收率滿意的有機溶劑，意外的發(fā)現(xiàn)，當用足倍量的特殊溶劑，一致性的攪拌析晶操作，是獲得目標產(chǎn)物的關鍵。
[0011]所述異丙醇或其他有機溶劑的體積為:比拉斯汀粗品40倍(ml/g)以上，最佳為80-120 倍；
所得比拉斯汀X-射線粉末衍射2 Θ (±0.2)數(shù)據(jù)為:11.30,12.50,17.18、18.94、19.80,21.14,22.68,24.92。
[0012]具體實施例:
以下實施例用以說明本發(fā)明技術方案，但不用來對本發(fā)明保護范圍構成限制。[0013]實施例1:
將適量比拉斯汀投入100倍體積的異丙醇中，在氮氣氛下邊攪拌邊加熱回流約15-20分鐘。緩慢冷卻，經(jīng)6小時將反應液冷至50°C左右，停止攪拌。將反應液冷至室溫，重新攪拌3小時，過濾，少量冷的異丙醇洗滌固體，35-40°C真空干燥至恒重，得一種穩(wěn)定的比拉斯汀晶型，所得比拉斯汀X-射線粉末衍射2 Θ (±0.2)數(shù)據(jù)為:11.30、12.50、17.18、18.94、19.80,21.14,22.68,24.92。
[0014]實施例2:
將830g比拉斯汀粗品和83L的異丙醇投入100L反應釜中，氮氣保護，加熱回流，溶解澄清，趁熱濾去不溶物，濾液冷至室溫，攪拌析晶10-12h，抽濾，濾餅用少量異丙醇洗滌，50-60°C真空干燥至恒重,約45-50h,得610_660g白色固體,得一種穩(wěn)定的比拉斯汀晶型，所得比拉斯汀X-射線粉末衍射2 Θ ( ±0.2)數(shù)據(jù)為:11.30、12.50、17.18、18.94、19.80、21.14,22.68,24.92。[0015]實施例3:
將適量比拉斯汀投入100倍體積的甲醇乙酸乙酯(1:1提及混合物)中，在氮氣氛下邊攪拌邊加熱回流約15-20分鐘。緩慢冷卻，經(jīng)6小時將反應液冷至50°C左右，停止攪拌。將反應液冷至室溫,重新攪拌3小時，過濾，少量冷的乙酸乙酯洗滌固體，35-40°C真空干燥至恒重，計算收率。
[0016]實施例4 比拉斯汀粗品的制備:
以2- (4-哌啶基)苯并咪唑(ΙΙ-a)為起始原料，經(jīng)二碳酸二叔丁酯保護得4- (1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(III)，中間體III與2-氯乙醚反應后，不經(jīng)分離，直接用二氟乙酸脫除叔丁氧擬基保護基，得1-(2-乙氧基乙基)-2_哌唳-4-基-1H-苯并咪唑(V)，中間體(V)與2-甲基-2-{4-[2-(甲苯-4-磺酰氧基)-乙基]苯基}丙酸甲酯(I1-b)反應對接，并用草酸成鹽，得2-[4- (2-{4-[1- (2-乙氧基乙基)-1Η-苯并咪唑_2_基]-哌啶-1-基}_乙基)-苯基]-2-甲基丙酸甲酯草酸鹽(VI)，再經(jīng)水解酸化得成品比拉斯汀
(I)。其過程如說明書附圖。將產(chǎn)物比拉斯汀粗品(I)投入100倍體積的異丙醇中，在氮氣氛下邊攪拌邊加熱回流約15-20分鐘。緩慢冷卻，經(jīng)6小時將反應液冷至50°C左右，停止攪拌。將反應液冷至室溫，重新攪拌3小時，過濾，少量冷的異丙醇洗滌固體，35-40°C真空干燥至恒重，所得比拉斯汀X-射線粉末衍射2 Θ (±0.2)數(shù)據(jù)為:11.30、12.50、17.18、18.94、19.80,21.14,22.68,24.92。
【專利附圖】

【附圖說明】:
圖1是比拉斯汀結構式 圖2是實施例4比拉斯汀粗品的制備流程。
[0018]一種比拉斯汀晶型藥物的制備方法:
在氮氣保護，將1.1g中間體(VI) 2-[4- (2-{4-[1- (2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙基)-苯基]-2-甲基丙酸甲酯草酸鹽、330g氫氧化鋰投入1.65L甲醇、3.3L四氫呋喃和3.3L水的混合溶劑中，升溫至60-65°C，反應20_24h。TLC檢測，反應結束，將反應液倒入IOL冰水中，用乙酸調(diào)節(jié)溶液PH=6.5-7.0,濾出固體，水洗，40_50°C真空干燥20-24h，得830-870g比拉斯汀粗品，收率:95_98%。
[0019]實施例5:
中間體(VI)到比拉斯汀粗品的制備:
在氮氣保護，將1.1g中間體(VI) 2-[4- (2-{4-[1- (2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙基)-苯基]-2-甲基丙酸甲酯草酸鹽、330g氫氧化鋰投入1.65L甲醇、3.3L四氫呋喃和3.3L水的混合溶劑中，升溫至60-65°C，反應20_24h。TLC檢測，反應結束，將反應液倒入IOL冰水中，用乙酸調(diào)節(jié)溶液PH=6.5-7.0,濾出固體，水洗，40_50°C真空干燥20-24h，得830-870g比拉斯汀粗品，收率:95_98%。
[0020]實施例6
比拉斯汀片的制備:
比拉斯汀20mg、乳糖80mg、低取代羥丙基纖維素20mg，10 %PVP適量制粒、壓片，即得。
[0021]實施例7
將原料加速留樣六個月，對比拉斯汀晶型的長期穩(wěn)定性進行研究，加速六個月樣品的X-射線衍射數(shù)據(jù)見下表。
[0022]加速六個月樣品的X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)
【權利要求】
1.一種2-[4- (2-{4-[1- (2-乙氧基乙基)-1Η-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙基)-苯基]-2-甲基丙酸的晶型藥物，該晶型藥物用于用于治療過敏性鼻炎、蕁麻疫以及慢性哮喘其特征在于:該物質X-射線粉末衍射2 Θ ( ±0.2)數(shù)據(jù)為:11.30,12.50,17.18、18.94,19.80,21.14,22.68,24.92。
2.如權利要求1所述的一種晶型藥物，其特征在于:具備200.3°C的熔點。
3.如權利要求1所述的一種晶型藥物的制備方法，其特征在于: 將適量固體粗品投入足倍量體積的有機溶劑中，在氮氣氛下溶解、冷卻后析晶，所述有機溶劑為異丙醇、甲醇、甲醇乙酸乙酯混合物。
4.如權利要求1所述的一種晶型藥物的制備方法，其特征在于: 將適量固體粗品投入足倍量體積的有機溶劑中，在氮氣氛下溶解、冷卻后析晶，所述有機溶劑為乙酸乙酯-正己烷混合物。
5.如權利要求2所述的一種晶型藥物的制備方法，其特征在于: 所述有機溶劑使用量為:有機溶劑的體積為:固體粗品體積/質量40倍以上。
6.如權利要求3所述的一種晶型藥物的制備方法，其特征在于: 所述固體粗品由以下方法制成: 以2- (4-哌啶基)苯并咪唑(ΙΙ-a)為起始原料，經(jīng)二碳酸二叔丁酯保護得4- (1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(III)，中間體III與2-氯乙醚反應后，不經(jīng)分離，直接用二氟乙酸脫除叔丁氧擬基保護基，得1-(2-乙氧基乙基)-2_哌唳-4-基-1H-苯并咪唑(V)，中間體(V)與2-甲基-2-{4-[2-(甲苯-4-磺酰氧基)-乙基]苯基}丙酸甲酯(I1-b)反應對接，并用草酸成鹽，得2-[4- (2-{4-[1- (2-乙氧基乙基)-1Η-苯并咪唑_2_基]-哌啶-1-基}_乙基)-苯基]-2-甲基丙酸甲酯草酸鹽(VI)，再經(jīng)水解酸化得成品比拉斯汀(I)。
7.如權利要求5所述的一種晶型藥物的制備方法，其特征在于: 在氮氣保護，將1.1g中間體(VI) 2-[4- (2-{4-[1- (2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙基)-苯基]-2_甲基丙酸甲酯草酸鹽、330g氫氧化鋰投入適量的甲醇、四氫呋喃和水的混合溶劑中，升溫至60-65°C，反應20-24h ；TLC檢測，反應結束，將反應液倒入冰水中，用乙酸調(diào)節(jié)溶液PH=6.5-7.0，濾出固體，水洗，40-50°C真空干燥20-24h，即得比拉斯汀粗品。
8.—種藥物組合物，包 含權利要求1所述的比拉斯汀及藥學上可接受的輔料。
【文檔編號】C07D401/04GK103788062SQ201410052325
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2014年2月17日 優(yōu)先權日:2014年2月17日
【發(fā)明者】張榮立, 程璇, 宋春光, 王洪新 申請人:北京博澤德潤醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司