具有刺猬通路拮抗劑活性的吡啶雜環(huán)化合物及其用途
【專利摘要】本發(fā)明提供了一類具有刺猬通路拮抗劑活性的吡啶雜環(huán)化合物，其具有如通式Ⅰ所示的結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的化合物具有刺猬通路拮抗劑活性的吡啶雜環(huán)化合物具有用于制備抗腫瘤藥物的用途。
【專利說明】具有刺猬通路拮抗劑活性的吡啶雜環(huán)化合物及其用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一類具有刺猬通路拮抗劑活性的吡啶雜環(huán)化合物及其用途，屬于醫(yī)藥合成【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]惡性腫瘤是危害人類健康的最主要疾病之一，全球每年惡性腫瘤新發(fā)病例約1090萬，而每年因惡性腫瘤而死亡的患者約670萬?？鼓[瘤藥物研發(fā)近些年經(jīng)歷了巨大變化，以前臨床治療上常用的抗腫瘤藥物主要是細胞毒類藥物，這類抗癌藥具有難以避免的選擇性差、毒副作用強、易產(chǎn)生耐藥等缺點。近年來隨著生命科學(xué)研究的飛速進展，惡性腫瘤細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細胞周期的調(diào)控、細胞凋亡的誘導(dǎo)、血管生成以及細胞與胞外基質(zhì)的相互作用等各種基本過程正逐步被闡明。以一些與腫瘤細胞分化增殖相關(guān)的細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵酶作為藥物篩選靶點，發(fā)現(xiàn)選擇性作用于特定靶點，同時具備高效、低毒性質(zhì)的新型先導(dǎo)化合物已成為當(dāng)今抗腫瘤藥物研究開發(fā)的重要方向；曲妥珠單抗(trastuzumab)，伊馬替尼(imatinib)，吉非替尼(gefitinib)以及埃羅替尼(erlotinib)等祀向藥物的成功上市就是典型的例子。
[0003]轉(zhuǎn)移與再生是惡性腫瘤的特點，也是治療惡性腫瘤的難題。即使是新一代的靶向藥物也對腫瘤的轉(zhuǎn)移與再 生療效甚微?；诖?，近年來Hedgehog (Hh)信號通路-刺猬通路的研究受到了科學(xué)界越來越多的重視，這不僅是因為Hh信號通路異常活化在許多腫瘤包括基底細胞癌、腦腫瘤、乳腺癌、前列腺癌和一些消化系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程都起了舉足輕重作用，更重要的是，Hh信號通路是胚胎發(fā)育通路，對調(diào)控腫瘤干細胞，因而控制腫瘤轉(zhuǎn)移與再生有重要作用。
[0004]Hedgehog信號通路是一個高度保守的細胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，1980年在果蠅中發(fā)現(xiàn)，由于果蠅的該通路基因突變可導(dǎo)致幼蟲體表現(xiàn)出許多形似刺猬的刺突，故命名為刺猬通路Hedgehog(Hh)15 Hh信號通路由Hh配體、兩個跨膜蛋白受體patchedmembranereceptor (PTCH)和 smoothenedtransmembraneprotein (SMO)及下游轉(zhuǎn)錄因子Gli蛋白等組成。PTCH和SMO是位于靶細胞膜上的兩種跨膜蛋白，其中PTCH是由抑癌基因PTCH編碼的12次跨膜蛋白，是一種細胞表面受體，具有隔離和轉(zhuǎn)導(dǎo)Hh的雙重作用。SMO是一個7次跨膜蛋白，結(jié)構(gòu)上與G蛋白偶聯(lián)受體家族高度相似，具有轉(zhuǎn)導(dǎo)Hh信號的作用。PTCH和SMO在Hh信號傳遞過程中起到受體的作用，其中PTCH為Hh的受體。當(dāng)不存在Hh時，PTCH阻止SMO轉(zhuǎn)位到細胞膜，從而抑制SMO的活性；進而抑制下游基因的轉(zhuǎn)錄表達。當(dāng)Hh信號存在，Hh與PTCH結(jié)合，誘導(dǎo)SMO羧基端的多個絲/蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化，導(dǎo)致SMO在細胞表面聚集并激活，激活的SMO與驅(qū)動蛋白樣分子Costal2 (Cos2)及絲/蘇氨酸激酶fused (Fus)、Suppressoroffused (Sufu)形成復(fù)合物并從微管上解離出來，以全長的形式發(fā)揮轉(zhuǎn)錄激活作用，最終引起鋅指樣轉(zhuǎn)錄因子Gli活化，而后者進入細胞核內(nèi)引起靶基因的轉(zhuǎn)錄。因此，在Hh信號通路中，Hh是該信號通路的起點，而Gli作為轉(zhuǎn)錄因子是該信號通路的終點；Hh與SMO作為激動因子，PTCH作為抑制因子，調(diào)控著信號通路的活性。
[0005]跨膜蛋白受體SMO作為Hh信號通路的關(guān)鍵成員，是Hh信號通路中的信息轉(zhuǎn)換器，它能夠把細胞外的Hh信號轉(zhuǎn)換成細胞內(nèi)的Gli I信號，從而啟動細胞核內(nèi)基因的轉(zhuǎn)錄，對Hh信號通路具有激活作用。絕大多數(shù)與Hh細胞通路激活相關(guān)的腫瘤細胞的發(fā)生、發(fā)展過程中均存在著SMO的功能性突變。小分子SMO蛋白拮抗劑通過對抗SMO而特異性阻斷Hh信號通路，而Hh信號通路在正常成體處于失活狀態(tài)，所以拮抗劑對機體的其他部位不會產(chǎn)生副作用，這是腫瘤的靶向性治療可行性的理論基礎(chǔ)。因此，SMO蛋白已經(jīng)成為當(dāng)前抗腫瘤藥物研發(fā)中最令人關(guān)注的靶點之一，靶向SMO蛋白的小分子拮抗劑的合成也成為國際上各大制藥公司的研發(fā)熱點。
[0006]現(xiàn)今至少有5個祀向SMO蛋白的小分子拮抗劑在進行臨床測試,美國Genentech公司和Curi s公司共同研發(fā)的小分子SMO拮抗劑⑶C-0449，于2012年I月被美國食品藥品監(jiān)督管理局FDA批準(zhǔn)用于晚期基底細胞癌病人的治療。這證明小分子SMO拮抗劑作為抗腫瘤新藥的研發(fā)有著良好的應(yīng)用價值和市場前景。
[0007]臨床測試中的小分子SMO拮抗劑代表包括以下幾種:
[0008]
【權(quán)利要求】
1.一類具有刺猬通路拮抗劑活性的吡啶雜環(huán)化合物，其特征在于，其具有如通式I所示的結(jié)構(gòu):
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有刺猬通路拮抗劑活性的吡啶雜環(huán)化合物，其特征在于，具有下列通式所示的結(jié)構(gòu):

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有刺猬通路拮抗劑活性的吡啶雜環(huán)化合物，其特征在于，具有如下結(jié)構(gòu)式所示的結(jié)構(gòu):
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有刺猬通路拮抗劑活性的吡啶雜環(huán)化合物，其特征在于，具有如下任一通式所示的結(jié)構(gòu):
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有刺猬通路拮抗劑活性的吡啶雜環(huán)化合物，其特征在于，具有如下任一通式所示的結(jié)構(gòu):
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有刺猬通路拮抗劑活性的吡啶雜環(huán)化合物，其特征在于，具有如下任一通式所示的結(jié)構(gòu):
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有刺猬通路拮抗劑活性的吡啶雜環(huán)化合物，其特征在于，所述的化合物為具有以下任意一個結(jié)構(gòu)式所示的化合物:
【文檔編號】C07D487/04GK103923085SQ201410059077
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2014年2月21日 優(yōu)先權(quán)日:2013年2月25日
【發(fā)明者】張小虎 申請人:蘇州云軒醫(yī)藥科技有限公司