多取代芳香二酮類化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)表示的多取代芳香二酮類化合物及其制備方法和應(yīng)用。式(I)中R1為式(I-1)、式(I-2)或式(I-3)表示的取代基，R2為-H、-F、-Cl、-Br、-CH3或-OCH3。當(dāng)R1為式(I-1)時(shí)，本發(fā)明方法是以2,4-二羥基苯乙酮為原料，與溴乙醛縮乙二醇反應(yīng)得到1-(4-(2,2-甲氧基乙氧基)-2-羥基苯基)乙酮，然后經(jīng)過關(guān)環(huán)、與芳基酰氯反應(yīng)，最后在堿性條件下重排得到多取代芳香二酮類化合物。當(dāng)R1為式(I-2)時(shí)，本發(fā)明方法與R1為式(I-1)時(shí)基本相同。當(dāng)R1為式(I-3)時(shí)，本發(fā)明方法是以間苯三酚為原料，甲基化得到1,3,5-三甲氧基苯，與乙酰氯反應(yīng)得到1,1'-(2-羥基-4,6-二甲氧基-1,3-亞苯基)二乙酮，然后與芳基酰氯反應(yīng)，最后在堿性條件下重排得到多取代芳香二酮類化合物。本發(fā)明化合物對(duì)HIV-1整合酶具有抑制作用。
【專利說明】多取代芳香二酮類化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及多取代芳香二酮類化合物及其制備方法和作為Hiv-1整合酶抑制劑的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]艾滋病(Acquiredimmunodeficiency syndrome, AIDS)是由人類免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus-1, HIV-1)感染引起的一種自身免疫性疾病。自1981年首次報(bào)道該疾病以來，其迅速發(fā)展成為嚴(yán)重威脅人類健康和生存的重大傳染性疾病，是導(dǎo)致死亡的主要傳染病之一。據(jù)2013聯(lián)合國(guó)艾滋病數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)表顯示，2012年全球存活的HIV感染者和艾滋病人約有3400萬人，其中2011年新增感染人數(shù)270萬，有180萬人死于與艾滋病相關(guān)疾病。
[0003]迄今為止，已有25種單一抗HIV-1藥物以及5種由這些藥物組成的復(fù)方制劑被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于臨床。根據(jù)作用機(jī)制，這25種藥物可分為4類。第一類是逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(包括核苷類和非核苷類共12種，如齊多夫定(Retrovir，AZT)、拉米夫定(Epivir，3TC)、司它夫定(Zerit，d4T)、去羥肌苷(Videx)等；第二類是蛋白酶抑制劑(共10種，如茚地那韋(Crixivan, IDV)、利托那韋(Norvir)等)；第三類是阻止HIV-1侵入的抑制劑，該類藥物目前僅兩種，一種是2003年FDA批準(zhǔn)上市的針對(duì)gp41靶標(biāo)的藥物T-20，另一種是2007年8月FDA批準(zhǔn)上市的針對(duì)CCR5靶標(biāo)的新藥Selzentry ;第四類是整合酶抑制劑，2007年9月
FDA批準(zhǔn)上市的Isentress (通用名為raltegravir),是目前唯--種以整合酶為祀標(biāo)的
藥物(Clinical Therapeutics, 2008, 30, 1747-1765)。目前臨床上常用的 HAART 治療法(高效抗病毒療法)，即使用2種或 3種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和至少I種蛋白酶抑制劑，可有效降低血漿病毒載量，延長(zhǎng)感染者的無癥狀期。然而，HIV-1基因的變異導(dǎo)致了耐藥病毒的出現(xiàn)，已有部分病人使用這種常規(guī)的治療方案無效。另外，抗病毒藥物的一些毒副作用也限制了HAART的應(yīng)用。由于前兩類藥物易誘導(dǎo)HIV耐藥，且對(duì)人體有較強(qiáng)的毒副作用等，越來越多的患者無法持續(xù)地接受這些抗HIV藥物的治療。而HIV-1整合酶是HIV-1前病毒DNA整合進(jìn)入宿主細(xì)胞基因組過程中必不可少的一種酶，而人體內(nèi)卻沒有發(fā)現(xiàn)相同功能的酶類似物存在，因此針對(duì)整合酶設(shè)計(jì)的藥物不會(huì)破壞健康的細(xì)胞，大大降低了藥物的毒性。
[0004]目前已經(jīng)報(bào)道的整合酶抑制劑主要有肽類、羥基化芳香族化合物、核苷酸類、二酮酸類及其他抑制劑。其中二酮酸類是研究最為成功的一類，作用機(jī)制可能是與底物DNA競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合至整合酶的活性位點(diǎn)，抑制整合過程的鏈轉(zhuǎn)移反應(yīng)。
[0005]在“InvestigatingThe Role of Metal Chelation In HIV-1Integrase StrandTransfer Inhibitors” (J.Med.Chem.，2011，54:8407 - 8420) 一文中報(bào)道了 HIV-1 整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑與金屬離子間的配位作用關(guān)系。
[0006]在“Diketoacid Inhibitors of HIV-1 Integrase: From L-708, 906toRaltegravir and Beyond”(Current Medicinal Chemistry, 2012, 19:1177-1192) 一文報(bào)道了第一個(gè)分子量小于500的具有抑制HIV-1整合酶鏈轉(zhuǎn)移活性的二酮類化合物，其鏈轉(zhuǎn)移的 IC5tl 為 300nmol/L。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的是提供多取代芳香二酮類化合物及其制備方法和作為HIV-1整合酶抑制劑的應(yīng)用。
[0008]本發(fā)明提供了式(I)表示的多取代芳香二酮類化合物，
[0009]
【權(quán)利要求】
1.由以下通式(I)表示的多取代芳香二酮類化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R1為式(1-2)表示的取代基，R2為-H或 _p_Clο
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R1為式(1-3)表示的取代基，R2為 _H、_p_CH3、_p-OCH3 或 _o_0CH3。
4.權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于當(dāng)R1為式(1-1)時(shí)，包括以下步驟: (1)將2，4-二羥基苯乙酮溶于N，N- 二甲基甲酰胺中，加入溴乙醛縮乙二醇，在碳酸鉀作用下反應(yīng)，反應(yīng)溫度150~160°C，反應(yīng)時(shí)間7~9h。得到式(II)表示的1-(4-(2，2-甲氧基乙氧基)-2-羥基苯基)乙酮化合物，
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于步驟(4)中所述的式(V)化合物與氫氧化鉀的物質(zhì)的量比為1:1.5~2.5。
6.權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于當(dāng)R1為式(1-2)時(shí)，包括以下步驟: (1)將2，4，6-三羥基苯乙酮溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入溴乙醛縮乙二醇，在碳酸鉀作用下反應(yīng)，反應(yīng)溫度150~160°C，反應(yīng)時(shí)間7~9h，得到式(VI)表示的1-(2，4-(2, 2- 二乙氧基乙氧基)_6_羥基苯)乙酮化合物，
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其特征在于步驟(4)中所述的式(VIII)化合物與氫氧化鉀的物質(zhì)的量比為1:2~2.5。
8.權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于當(dāng)R1為式(1-3)時(shí)，包括以下步驟: (1)將間苯三酚溶于丙酮中，加入硫酸二甲酯，在碳酸鉀作用下反應(yīng)，反應(yīng)溫度10~30°C，反應(yīng)時(shí)間5~7h，得到式(IX)表示的1，3，5-三甲氧基苯化合物，
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其特征在于步驟(4)中所述的式(XI)化合物與叔丁醇鉀的物質(zhì)的量比為1:8~10。
10.權(quán)利要求1所述的化合物作為Hiv-1整合酶抑制劑的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07D307/79GK103804390SQ201410060423
【公開日】2014年5月21日 申請(qǐng)日期:2014年2月21日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月21日
【發(fā)明者】胡利明, 王占洋, 王雨捷, 曾程初 申請(qǐng)人:北京工業(yè)大學(xué)